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1、糖尿病肾病的防治进展 中南大学湘雅医院 周巧玲 教授,机制：糖代谢异常 主要损伤的器官： 大血管病变 高血压 高冠心病 小血管病变 肾小球硬化 视网膜病变 神经系统病变 周围神经病变,糖尿病发病机制及 器官损伤,糖尿病的流行病学,2型糖尿病在IDF中2000所属国家年患病率的分布,I.D.F.:国际糖尿病联盟 Diabetes, Atlas 2000,美国 42% 日本 28% 中国台湾 26% 中国 15%,终末期肾功能衰竭病人中 糖尿病肾病的比例,糖尿病流行情况（全球）,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,糖尿病患病率呈全球性
2、增加，发展中国家尤为明显 WHO 2001,患者人数（亿）,糖尿病流行情况（中国）,0.00%,0.50%,1.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,1980年,1994年,1996年,患病率（%),现有糖尿病患者3千万，IGT约34千万 这其中，超过95%以上的患者为2型糖尿病,中国糖尿病的患病率,糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)，由于糖尿病代谢异常导致细胞外基质积聚，进而引起肾小球硬化，最终出现肾功能不全。是DM（ diabetic mellitus）严重的并发症之一。,糖尿病肾病定义,糖尿病肾病的 流行病学,糖尿病肾病的流行病学
3、及危害,2型DM中DN发生率约为20% 美国1996年资料:ESRD患者中DN占首位-36.39% 1997年中国DN约占ESRD的5%,1999年已上升13.5% 1型DM约有40%死于DN尿毒症,ESRD的发病率及其病因,1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的累积死亡率,肾脏肥大(早期肾脏体积增加20%-40%) 肾小球硬化(基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚积) 肾小管-间质损害及肾间质纤维化 肾脏血管损害,DN的病理学改变,正常肾小球,局灶性节段性肾小球硬化,终末期肾病（硬化）,糖尿病肾脏KW 结节,糖尿病肾病发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时
4、间。指向死亡的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。,DN的临床病程,结构改变+,血压升高,微量白蛋白尿,临床蛋白尿,血肌酐升高,ESRD,5 10 20 30年,出现糖尿病,临床2型糖尿病,功能改变*,心血管死亡,2型糖尿病肾病的自然病程,DN的临床分期,糖尿病肾病发病机制,Hemodynamic Disorders,Diabetic Nephropathy,Metabolic Disorders,糖尿病肾病发病机制,糖代谢异常所致的DN的发生发展的机制,肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过 蛋白质非酶糖化 多元醇旁路激活 细胞因子： TGF- 、NO、ET、IL-1、I
5、L-6、TNF、PDGF、IGF、CTGF 、 VEGF 血脂代谢异常 细胞外基质(ECM)合成增加 遗传因素,Diabetologia(2001)44,Hyperglycaemia,PKCactivation,TIMP and MMP,DIABETIC NEPHROPATHY,ECM accumulation,?,糖尿病中促进 ECM 积聚的因素,高糖,TGF-,？,基质蛋白,MMP s,纤溶酶原活化物,TGF-,TIMP s,MMP 活化,纤溶酶的活性,基质的降解,细胞外基质积聚,Cellular and Molecular Biology 45（1），123-135,血糖控制不良 高血压
6、 糖尿病病程 高蛋白摄入 高血压的家族史 血脂异常 心血管疾病的家族史 吸烟,DN的危险因素,DN的治疗,血糖控制 血压控制 饮食治疗 透析治疗 肾脏移植,血糖控制,饮食控制 药物治疗（降糖药） 磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 苯甲酸衍生物 胰岛素治疗,血糖控制,ACEI与ARB作用及疗效,降低血压及肾内灌注压 消除蛋白尿 保护肾功能 防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展,血压控制,RAS系统阻断剂ACEI vs ARB,长期使用出现AngII ”逃逸”,完全彻底阻 断RAS系统,AII逃逸,ACEI与ARB生理作用的区别,ACEI ARB 作用在ACE水平面 作用在Ang-受体平 只阻断Ang-增加的
7、经典合成途径 同时阻断经典和非经典途径 不影响AT-2受体 增加AT-2受体的作用 阻断缓激肽灭活 对缓激肽无作用 副作用 干咳,血管神经性水肿瘤 副作用少,ACEI与ARB疗效的比较,ACEI ARB 降低醛固酮 + + 降低纤溶酶原活化抑制剂-1 + 降低转化生长因子 + + 增加缓激肽 + _ 增加肾素水平 + + 增加Ang-水平 - +,肾功能不全时ACEI与ARB应用时注意点,Scr265umol/l (3mg/dl) 或 GFR 30ml/min 时一般慎/忌用ACEI 和 ARB 原因: 疗效不佳,部分病人阻断RAS后可能发生GFR进一步下降,肾功能不全者用ACEI与ARB后出
8、现Scr升高后怎么办?,用药初2月内Scr升高,但升高幅度30%-50%时为异常反应,应及时停药,常见原因: 肾缺血 如脱水,肾综时有效血容量不足,左心衰心搏量减少,肾动脉狭窄,饮食治疗,目前主张在DN早期即应限制蛋白质摄入量(0.8/kg.d) 对已有肾功能不全的病人,蛋白质摄入量(0.6/kg.d)，低磷、低脂、足量的热卡,饮食治疗,透析治疗,血液透析 腹膜透析 CAPD 结肠透析,透析治疗,肾脏移植,肾移植是目前最有效的治疗方法,但仍然是一个有争议的问题 美国约占肾移植病人的20%,欧洲约占11%,我国具体数据不详 单纯肾移植不能防止糖尿病菌肾病再发生,也不能使其他的糖尿病合并症改善,肾
9、移植治疗,湘雅医院肾内科糖尿病肾病的 系列研究,实验结果（24h尿蛋白定量）,各组大鼠不同时间24h尿蛋白定量,实验结果（血清肌酐）,实验结果（血清TGF-）,正常组,模型组,治疗后2周,治疗后6周,(HE),正常组,模型组,治疗后2周,治疗后6周,(Masson),正常组,模型组,治疗后2周,治疗后6周,(TGF- ),Col 蛋白表达情况 (未发表),4周,6周,2周,模型组,正常组,治疗组,CTGF 蛋白的表达情况 (未发表),2周,4周,6周,正常组,模型组,治疗组,HE染色,两周,四周,正常组,模型组,干预组,MASSON染色,正常组,模型组,干预组,两周,四周,VEGF蛋白表达情况
10、,两周,四周,正常组,模型组,干预组,542bp,340bp,VEGF,-action,正常组,模型组两周,模型组四周,拜新同组两周,拜新同组四周,VEGFmRNA的表达情况,TIMP1mRNA表达情况,500bp,335bp,TIMP1,GAPDH,正常组,模型组两周,模型组四周,拜新同组两周,拜新同组四周,TIMP2mRNA表达情况,342bp,500bp,TIMP2,GAPDH,正常组,模型组两周,模型组四周,拜新同组两周,拜新同组四周,研究目的和意义,研究STZ鼠肾组织TGF-与 c-myc的表达状况及二者之间的关系 探讨c-myc基因表达在DN发病中的作用和意义 研究冬虫夏草对TGF
11、-与c-myc基因表达的影响，为DN早期防治提供理论依据,实验设计 周巧玲 胡阳青等,虫草对糖尿病肾病鼠c-myc表达的影响,正常组,模型组,治疗后2周,治疗后6周,C-myc,各组大鼠COX2免疫组化表达,正常组,糖尿病肾病组,洛沙坦治疗组,糖尿病肾病组,TGF1mRNA表达,GAPDH,TGF1,500bp,449bp,正常组,模型组 2周,模型组 4周,模型组 6周,虫草组 4周,虫草组6周,虫草组2周,Col mRNA的 表达情况 (未发表),-500bp,-200bp,GAPDH,Col ,正常组,模型组2周,模型组4周,模型组6周,虫草组4周,虫草组2周,虫草组6周,CTGF m
12、RNA的表达情况(未发表),-533bp,-340bp,CTGF,Action,正常组,模型组2周,模型组4周,模型组6周,虫草组2周,虫草组4周,虫草组6周,各组大鼠COX2 mRNA表达,GAPDH GAPDH,COX2,各组大鼠TGF-beta1表达,GAPDH,TGF-beta1,高糖刺激下NHMC中MMP表达及肝素的干预作用 -周巧玲 保元 裕一郎等,正常人类肾小球系膜细胞 (NHMC) 培养基(5mM DMEM,25mM DMEM) 10%小牛血清(10%FCS) 青霉素 (100u/ml), 链霉素 (100mg/ml) 肝素 培养调节:37,5%CO2, 95% 空气,细胞培养
13、,材料与方法,细胞增殖测定,WST-1 法 (波长 450/600nm),Western blot 分析,抗体1: MMP1,2,3,9 抗体2:羊抗鼠 IgG (辣根过氧化物酶),材料与方法,高糖对 NHMC 增殖的影响,结 果,肝素对 NHMC 增殖的影响 （LG）,结 果,结 果,肝素对 NHMC 增殖的影响 （HG）,a b c d,a b c d,MMP1,MMP9,MMP3,MMP2,高糖对NHMC中 MMP1,2,3,9 表达的影响,结 果,缬沙坦对高糖刺激下NHMC增殖状况 及COX2表达的影响,LG,LG+ LOSARTAN,HG,LG+ LOSARTAN,70kd,结论,冬虫夏草能抑制TGF-1产生 冬虫夏草能直接下调STZ鼠c-myc表达 冬虫夏草对糖尿病肾病可能有一定的保护作用,实 验 设 计 周巧玲 刘抗寒等,冬虫夏草对糖尿病肾病鼠CTGF表达的影响,2周,4周,6周,正常组,模型组,虫草组,HE染色 (未发表),MASSON染色 (未发表),正常组,模型组,治疗组,2周,6周,4周,结论,冬虫夏草对糖尿病肾病具有一定肾保护作用及抗肾小球纤维化的作用 通过影响TGF-1产生和使CTGF的表达下调而实现,Thank You!,
