病例对照研究（3学时）课件

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1、第五章 病例对照研究 Case control study,基本原理 研究类型 研究设计与实施 资料的整理与分析 常见偏倚及其控制 优点和局限性 研究实例,目 录,问题的产生,人们在英国和威尔士的死亡登记中发现，由由肺癌导致的死亡例数显著增多，如，1922-1947年间死亡数从612例上升到9287例，增长了15倍。45岁及以上男性肺癌死亡率，从1940-1944年，仅5年的时间与1921-1930年相比，肺癌的死亡率就增加了6倍，女性肺癌的死亡率增加了3倍，且呈上升趋势。除英国和威尔士外，世界上其他国家如瑞士、丹麦、美国、加拿大、澳大利亚、土耳其和日本等也出现了相同的现象。 此现象引起了世界

2、上很多研究者的高度重视，并开始研究这一现象发生的原因。当时提出的能够导致肺癌的发病率增高的原因有两种：汽车尾气的排放、焦油路表面的灰尘及煤气厂和工厂中煤燃烧而导致的大气污染；吸烟,病例对照研究,吸烟与肺癌的关系是依据医务工作人员的临床观察而得到的，即在临床诊疗中发现的肺癌患者有很多人吸烟，为搞清肺癌高发的真正原因，研究者们与1930年-1960年间进行了大量的流行病学研究。 其中包括Doll和Hill进行的一项病例对照研究，这项研究的目的是为了比较肺癌患者与非肺癌患者在吸烟习惯方面或其他如大气污染方面是否存在差异。,第一节 病例对照研究的基本原理,基本原理 研究示意图 用途,以确诊患某种特定疾

3、病的病人作为病例,以不患该病但具有可比性的个体作为对照,通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史,测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,进而推断某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，从而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,一、基本原理,二、研究示意图,回顾性的 观察法,（一）用于疾病的致病因素或危险因素的研究,三、用途,1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系 1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究 1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究,经期使用月经棉与中毒性休克综合征 小剂量电离辐射与

4、白血病,（二）用于疾病的预防与治疗的研究,孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形 母亲吸烟与先天性畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,（三）用于疾病预后的研究 分析评价影响疾病预后的因素。根据疾病的不同结局分为病例组和对照组（出现死亡、恶化、复发、并发症等）追溯产生该结局的影响因素。,第二节 研究类型,病例与对照不匹配 病例与对照匹配,一、病例与对照不匹配,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 选择对照没有特殊规定,二、病例与对照匹配,匹 配/配 比(matching) 要求 对

5、照在某些因素或特征上与病例保持一致 目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分 类 频数匹配匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致，如病例组中男性占70%，女性占30%，对照组中男女性别比应为7:3 个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配,个体匹配：是指病例组和对照组以个体为单位进行某些因素或特征的匹配。 即每选择一个病例的同时，就选择一个或几个对照，若一个病例只匹配一个对照，称配对研究；若一个病例匹配多个对照，称配比研究。 对照需满足在某些因素或特征（年龄、性别等）方面与其相配的病例尽可能一致，这些因素或特征称为匹配因素（匹配变量）,第三节 研究的设计与实施,研究一般步骤 病例与对照的选择

6、 样本含量的估计 资料的来源与收集方法,提出假设 根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设。,一、研究一般步骤,制定研究计划,选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用。如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件 病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法 样本大小的估计 根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素 调查表的设计 偏倚及质量控制措施 调查的实施与期中分析 资料整理与分析的方法 所需费用的概算 人员分工与需要的协作单位,培训调查员与预调查,实施现场调查,资料的整理与分析,提出研

7、究报告,研究的意义 研究对象 研究方法 研究结果 讨论,二、病例与对照的选择,Doll和Hill在1948年4月-1952年2月，在伦敦及附近医院的住院患者中，选择被确诊为肺癌的新发病例作为病例组，并选择与病例同性别，年龄+5岁，且尽量选择与病例在同一家医院或同期住院的非肺癌病人作为对照组。对病例组和对照组的患者，使用事先设计好的调查问卷进行调查。调查问卷的内容包括职业、家庭住址、家庭取暖方式、呼吸系统疾病史、吸烟习惯，鉴于其他的目的，还包括饮食习惯和腹泻药的使用等。,二、病例与对照的选择 对照的选择是整个研究的关键之一。研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。 病例与对照选择的基

8、本原则： 代表性 可比性,（一）病例的选择 1.选择病例的要求 诊断可靠 使用金标准 病例的代表性 病例来自于产生病例的总体人群 选择确诊的新发病例,回忆偏倚小 代表性好 容易合作 被调查因素改变少,2.来 源 总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部病例。以社区为基础的病例对照研究。 医院住院或门诊的病例 以医院为基础的病例对照研究。,代表性好 工作开展比较困难 耗费人力物力,病例,比较合作 资料易得到且比较可靠 与对照的可比性好 代表性差,（二）对照的选择 1.选择对照的原则 代表性：候选对象必须来自于产生病例的总体（产生病例的源人群），意味着对照一旦发生所研究的疾病，就可能成为病例组的

9、研究对象。 可比性：指除研究因素（暴露因素）以外，其他有关因素如年龄、性别等在病例组与对照组间的分布应一致。避免选择性偏倚。,2.对照的类型 成组比较法（group comparison）：目的是广泛探索某种疾病的危险因素。 匹配法（matching）研究罕见病或能获得的合格病例数很少。,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素（混杂因素），研究因素（可疑病因，中间变量）不能作为匹配因素。 配比变量：年龄、性别、民族等。 比例一般为1:1，最多不超过1:4 。 避免 “匹配过度（overmatching）”低估联系强度。,匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用,3.对照的来源 研究的总体人群或抽

10、样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等,三、样本含量的估计 有关参数 人群中被研究因素的暴露率P0（exposure rate） RR的近似值 OR值（查阅文献或预调查获得） 值 把握度(1-),方 法 查表法 公式法：病例组与对照组样本含量相等时。,P0:研究因素在人群中的估计暴露率； P1:研究因素在病例组中的估计暴露率；：第一类错误的概率；：第二类错误的概率。,样本大小的估计 病例组及对照组估计的某因素暴露率p1与p0 的计算如下：,现设计一个研究吸烟与肺癌关系的调查，估计对照组吸烟史比例，即暴露比p0 为20，相对危险度RR约为2，要求0.05， 0.1，求样本大小

11、N。 病例的暴露史p1 p1 =（0.22）/（10.2(2-1)）=0.3333 p = (0.2 + 0.333) /2 = 0.267 q = 10.267 = 0.733 U1.96，U1.282代入公式 N =228.9 即得每组需要调查约228.9人。,表5 正态分布的分位数表,如查表，得N229，与公式法所得样本量非常接近。,病例组与对照组例数不等时的公式： 病例数:对照数=1:c 对照组例数为c*n,1:1匹配设计时样本含量的估计： 总对子数,P0:研究因素在人群中的估计暴露率； P1:研究因素在病例组中的估计暴露率；：第一类错误的概率；：第二类错误的概率。,四、资料来源与收集

12、方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要,方式方法不恰当，收集的资料就不可靠，统计处理无法纠正的系统误差。 资料来源 医院病案记录 疾病登记报告等摘录 致病因素数据需检测病人的标本或环境获得 询问调查获得（调查表）,获取研究因素的信息 根据研究目的选择调查变量 包括暴露因素、可疑因素、可能的混杂因素等。 必须在调查前有明确的规定：统一标准的定义 变量的测量 尽量定量化 可将暴露因素分级，可能提供因素与疾病间的剂量反应关系 研究因素的收集 专门制定的调查表，病例组与对照组使用相同的调查表,第四节 资料的整理与分析,描述性分析 描述研究对象的一般特征 均衡性检验: 可比性 推断性分析 主要是分析暴

13、露与疾病有无统计学关联，以及关联强度的大小。 不匹配不分层的资料分析 不匹配分层的资料分析 匹配资料的分析（1:1配对）,一、均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性。 两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关。 均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验。,甘露消毒丸与慢性肾小管间质肾病相关性的病例对照研究 比较病例组与对照组的基本特征，通过均衡性检验，发现两组人群的性别、年龄、受教育程度分布未出现统计学差异，但两组人群的职业分布具有统计学差异。,二、 成组比较法（非配比）资料的分析 描述性统计 描述分布 均衡性检验 2检验 是检验研究因

14、素与疾病之间有否统计学联系？ 可用传统的四格表公式 也可用antel-Haenszel (M-H)方法（略） 计算OR值及可信区间 研究因素与疾病之间联系强度,非配比病例与对照研究资料整理表,某地在一年半的时间内共诊断男性膀胱癌病人547例，从中随机抽出375例作为病例组，并从同年龄组的健康男性中随机抽取368例作为对照组，调查他们过去是否从事制鞋、制革、染料、化工等有可能接触致膀胱癌危险因素的职业，结果见下表。已知该地同期男性成人约85万人，根据上述资料能否判断这些可疑职业暴露与膀胱癌有联系，并估计其联系强度的大小。,表1 膀胱癌与职业暴露的关系,（1）2检验：两组暴露率的比较,四格表2检验

15、的2界值在=0.05水平是3.84。 注意：23.84，p0.05，则两组率的差异无统计学意义。 本题结论：2=15.953.84 ,P0.05，说明两组暴露率差异有统计学意义，可疑职业暴露与膀胱癌有联系。,（2）比值比(OR)计算与可信限的估计及意义 病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值,OR值的95%可信区间,OR值：比值比（优势比）病例组和对照组两组暴露比值之比。反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。 1.当OR=1时，表示暴露因素与疾病之间无联系。 2.当OR1时，表示暴露因素与疾病之间存在“正”的暴露与疾病联系，暴露因素是一种危险因素，或

16、有害因素。疾病与暴露联系愈密切，比值比的数值愈大。 3.当OR1时，说明存在“负”的暴露与疾病联系，暴露因素是一种保护性因素，或有益因素。,本例结论：OR=1.99，95%的可信区间为：1.422.79，说明可疑职业暴露与膀胱癌有联系,有可疑职业暴露发生膀胱癌的风险是没有可疑职业暴露的1.99倍。,三、不匹配的分层资料分析,分层分析是将可疑混杂因素进行分层，排除其干扰。按照各层特征的人群进行暴露与疾病关联的分析（计算各层OR值）。 如果各层的OR值齐性，则可计算总的OR值（合并OR值ORMH）。,分层分析Mantel-Haenszel,计算Mantel-Haenszel卡方值,E(ai) = m1in1i / ni,合并OR值,95%可信区间,例3 一项关于口服避孕药与心肌梗死关系的病例对照研究，结果如下：,1.卡方检验，检验病例组与对照组的暴露率差异有无统计学意义。,P0.05，结论为两组暴露率在统计学上有显著性差异。 2.计算暴露与疾病的联系强度OR OR=ad/bc=2.