《李为民-肺癌的靶向治疗-2011-10-30课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《李为民-肺癌的靶向治疗-2011-10-30课件（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肺癌的靶向治疗进展,四川大学华西医院呼吸内科 李为民,目前的靶向治疗药物-1,目前的靶向治疗药物-2,目前的靶向治疗药物-3,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,吉非替尼,EGFR信号通路 和吉非替尼研发的里程碑,在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的II期研究 (IDEAL1与IDEAL2试验),IDEAL, IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,吉非替尼在NSCLC中II期试验的疗效,CI, 可信区间； RoW, 世界其他地区； PFS, 无进展生存期； OR
2、R, 客观缓解率；OS, 总生存期,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,亚洲患者EGFR突变率,1. Shih JY et al, IJC 2006; 2. Chou TY et al, CCR 2005; 3. Huang HF et al. CCR 2005; 4. Han et al, JCO 2005; 5. Takano et al, JCO 2005; 6. Mitsudomi et al, JCO 2005; 7. Wu et al, JTO 2007; 8. Shigematsu et al, JNCI 2005;,*腺癌患者中的百分比,EG
3、FR突变发生率： 回顾性数据 (N=2880),亚裔,非亚裔,男性,女性,非吸烟者,吸烟者,腺癌,非腺癌,种族,性别,吸烟史,组织学,Mitsudomi et al., Cancer science 2007,接受EGFR TKIs治疗的EGFR突变患者的 前瞻性研究,1. Inoue A, et al. J Clin Oncol. 2006;24(21):3340-3346; 2. Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2006;24(185 Suppl): Abstract 7020; 3. Tamura K, et al. Br. J. Cancer 2008
4、;98:907-14; 4. Sutani A, et al. Br. J. Cancer 2006;95:1483-89; 5. Morikawa N, et al. J Clin Oncol. 2006;24(185 Suppl): Abstract 7077; 6. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15): 2442-49.,吉非替尼为EGFR突变患者带来生存获益,A. Mitsudomi et al 2005; B. Hann et al 2005; C. Takano et al 2005,通过选择患者优化疗效,安慰剂对照的 III期
5、ISEL试验设计,28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者 根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHO PS评分及吸烟史进行分层,BSC, 最佳支持治疗; CT,化疗; ISEL, 易瑞沙在肺癌中的生存评估; WHO PS, 世界卫生组织功能状态评分; QoL, 生活质量; TTF, 至治疗失败时间,Thatcher et al 2005,ISEL：总人群中的生存期,时间(月),生存患者：,1692,1347,877,485,252,104,31,生存率,中位随访： 7个月(范围 3-15)；58% 死亡,HR，风险比,Thatcher et al 2005,ISEL：根据吸烟史
6、及种族分层的生存期,Cox 回归分析,Thatcher et al 2005; Chang et al 2006,IPASS,*从未吸烟者, 一生吸烟100 支; 曾少量吸烟者, 戒烟 15年及吸烟 10包年; #最多6个周期 接受吉非替尼治疗的患者出现疾病进展后给予卡铂/紫杉醇 PS, 功能状态; EGFR, 表皮生长因子受体,Mok et al NEJM 361:947 2009,总人群：无进展生存期,含共变量的主要Cox分析 HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低,Mok et al NEJM 361:947 2009,EGFR突变阳性与阴性患者的客观缓解率,吉非替尼 卡铂/紫杉醇 E
7、GFR M+ 优势比 (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- 优势比 (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,总缓解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),优势比1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,突变阴性患者,突变阳性患者,Mok et al NEJM 361:947 2009,IPASS：EGFR突变与无进展生存期,ITT人群 含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001,HR (95% CI) =
8、0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼组事件数, 97 (73.5%) C / P组事件数, 111 (86.0%),Mok et al NEJM 361:947 2009,接受一线EGFR TKI治疗的EGFR突变患者的随机研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010,厄罗替尼,特罗凯显著延长总生存期1,2,shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu
9、 T, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132,TRUST试验设计,IIIB/IV期晚期肺癌 既往化疗失败 不适合进一步化疗 或者放疗,特罗凯150 mg/d,疾病进展或者不可耐受毒副反应,主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗/放疗后疾病进展以及 不适宜进行化 /放疗的晚期NSCLC患者提供特罗凯治疗 次要目标： 缓解率 (RR) 疾病进展时间 (TTP) 生存期(OS) 安全性,TRUST全球研究概况,研究涉及59个国家的12, 000多 非小细胞肺癌患者 截止2007年10月25日, 7039位 患者数据分析结果,S.G. Allan ASC
10、O 2008 Abstract 8081,疾病控制率 亚组分析,女性 不吸烟 非鳞癌,男性 不吸烟 非鳞癌,男性 吸烟 鳞癌,男性 吸烟 非鳞癌,女性 吸烟 鳞癌,男性 不吸烟 鳞癌,N = 1178,N = 411,N = 960,N = 1785,N = 162,N = 78,S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081,TRUST全球数据总结,总生存 女性 吸烟 鳞癌 vs 男性 吸烟 鳞癌 无差异性 无进展生存 女性 吸烟 鳞癌亚组 二线 vs 三线特PFS分别 12.7周、8.9周) 疾病控制率 非鳞癌 不吸烟 疗效较高 女性80% 男性75% 吸烟 鳞癌用特
11、罗凯治疗可能获益,TRUST亚洲数据(东亚/东南亚),7个亚洲国家共1223例患者,T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001,中国,台湾,韩国,香港,泰国/印度尼西亚/马来西亚,无进展生存 25.1周(PFS) N = 1222,N=1222,95% CI 23.9-28.9,亚洲,全球,T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001,亚洲中期分析报告*,患者数,1%,24%,52%,20%,2%,总体疾病控制率 = 77%,* N=1046 中国/台湾/香港/泰国/韩国,0,100,200,300,400,500,600,CR,PR,SD,PD,
12、无法评估,TRUST研究中国中期报告：总结,疗效数据令人振奋 疾病控制率达79 PFS为5.65个月 厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及PFS 中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性 皮疹和腹泻是最常见的AEs，但大多数病例都易于处理 厄洛替尼相关SAEs发生率很低 厄洛替尼是延长晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的药物,西妥昔单抗（爱必妥 ）,西妥昔单抗（Erbitux）: NSCLC一线治疗,Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369 Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785 Ly
13、nch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007 FLEX press release, September 2007,西妥昔单抗联合含铂两药化疗：FLEX,Pirker R et al, ASCO 2008.,NSCLC 湿性（有胸水）IIIB/IV期 EGFR表达,长春瑞滨顺铂 + 西妥昔单抗,长春瑞滨顺铂,化疗 顺铂 80mg/m2, d1 长春瑞滨 25(30)mg/m2, d1& 8 每3周方案，最多6周期,维持 西妥昔单抗 直到PD或出
14、现 不可耐受毒性,西妥昔单抗 起始剂量 400mg/m2 随后每周 250mg/m2,主要终点 OS,入组包括了所有组织学类型患者及体力状态评分较差患者,FLEX研究不同种族和组织学类型总生存期,Pirker R et al, ASCO 2008.,FLEX研究特点,与小分子TKI不同，不要求EGFR突变，只要有表达（不是过度表达）即可，大大扩展了其使用范围 与培美曲塞不同，无组织学类型限制。如死亡风险比：鳞癌HR=0.794，腺癌HR=0.815，其他为0.807 可能存在ADCC作用。除了细胞毒攻击、信号传导通路阻断，又可能开辟免疫治疗第三条路,FLEX研究缺陷,由于历史条件限制（IPAS
15、S发表之前），FLEX研究各项人口学条件在不同种族亚组分配中极端不一致！因此造成高加索人和亚洲人总生存的重大差距（9.6:19.5个月），,比例%,亚洲人群中两组腺癌比例（65%：80%）、后续使用TKI比例也不同（50%：73%）。造成亚洲人中 西妥昔单抗+化疗较单纯化疗中位生存无差异（17.6个月：20.4个月 P=0.4992）这个费解的结果,44%:72%,27%:46%,17%:52%,17%:61%,81%:94%,FLEX 病人基线特征,FLEX 临床试验后抗肿瘤治疗,FLEX 种族差异,预后因素 腺癌 女性 非吸烟者 ECOG PS 0/1,临床试验后治疗 EGFR TKIs,
16、中位生存 95% CI,高加索人群 亚洲人群,FLEX 亚洲人群亚组（n=121）,小样本(总人群的10%)CT组腺癌多临床试验后接受靶向治疗, 不足以在该人群中给予明确结论,基线预后因素 腺癌 临床试验后治疗 EGFR TKIs,高加索人群,高加索人群,FLEX 总结,西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线 化疗治疗NSCLC VS 单化疗,显示 了更佳的生存获益 鳞癌和非鳞癌均能获益 痤疮样皮疹,是西妥昔单抗的主要副 反应，可预见、同时可以控制 注意入组者肿瘤组织均有EGFR表达,血管生成抑制剂,贝伐单抗,1Avastin (bevacizumab). Prescribing Information. 2004; 2Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.,贝伐单抗 (Avastin),重组人源化的 IgG1 抗体1 通过阻止VEGF A(已知最有活力和最明显促血管生成因子)的功能，来抑制血管生成2
