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1、抗心肌缺血药,刘 慧 .,Drugs Used in myocardial Ischemia,缺血性心脏病（ischemic heart disease），是指冠状动脉功能性或器质性病变所致心肌缺血缺氧而引起的心脏病。其临床症状主要为心绞痛（angina）。,The Grip of Angina,疼痛位置： 胸部中间，甚至胸骨底部 疼痛特性： 紧缩、压迫感，会放射到其他部位如肩、手臂 持续时间： 35分钟，休息可舒缓,诱 发 因 素,心绞痛临床分型,1. 劳累性心绞痛,2. 自发性心绞痛,稳定型初发型 恶化型,卧位型 变异型 中间综合征 梗死后心绞痛,3. 混合性心绞痛,动脉粥样硬化和心肌缺血
2、,Oxygen demand,Oxygen supply,Ischemia,AV oxygen difference,Regional myocardial distribution,Coronary blood flow,LV pressure,Ventricular volume,Aortic pressure,Coronary vascular resistance,心绞痛发生的病理生理机制 Ischemic episodes: an imbalance in the myocardial oxygen supply-demand relationship,Infusion time,治
3、疗环节,1. 增加心肌供氧 2. 减少心肌耗氧 3. 改善心肌代谢 4. 抑制血小板聚集和抗血栓形成,硝酸酯类 钙通道阻滞药 肾上腺素受体阻断药 抗血小板和抗血栓形成药 其他,药物,（一）硝酸酯类,硝酸甘油 （Nitroglycerin）,舒张血管平滑肌,舒张静脉作用较动脉明显,基本作用,心肌缺血氧供求失衡,心肌缺血缓解,心肌缺血氧供求失衡,心肌缺血缓解,非缺血区,缺血区,心肌局部缺血时,给硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,阻力血管,药理作用,1.降低心肌耗氧量 2.增加冠状动脉血流量，改善缺血区的血流供应 3.保护缺血的心肌细胞（NO、CGRP、PGI2） 4.抑制血小板聚集
4、,体内过程,口服： 首关消除显著生物利用度低 舌下含服： 生物利用度高：80% 12分钟起效，4分钟血浓达高峰 持续2030分钟,临床应用,各型心绞痛 急性心肌梗死 充血性心力衰竭,不良反应及耐受性,多继发于血管舒张作用： 搏动性头痛 直立性低血压 诱发或加重心绞痛发作,持续用药NO生成减少耐受性 氧化应激？ 预防：小剂量、间歇用药,药物相互作用,PDE抑制药PDEcGMPNO （西地那芬） 硝酸甘油NO,心衰,心肌梗死,脑卒中,血管舒张，降压加剧,Other Nitrates,硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate，消心痛 作用机制相似，起效慢，作用弱，维持时间较长 适用于心
5、绞痛预防和心肌梗死后心衰的长期治疗 单硝酸异山梨酯 isosorbide mononitrate 口服无明显首关消除现象 作用及应用与硝酸异梨酯相同,指能选择性地阻滞Ca2+ 经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物,（二） 钙 通道阻滞药 (Calcium antagonists; calcium channel blockers）,Ca2+是体内重要的阳离子，具有多种生理功能 细胞整合、血液凝固、心脏搏动 肌肉收縮、递质释放、腺体分泌 钙拮抗药作用广泛的基础,钙离子,受体调控性钙通道(Receptor operated calcium channel
6、，ROC)， 电压依赖性钙通道(Voltage dependent calcium channel，VDC)， 根据其电导值及动力学特性的不同电压依赖性钙通道又分若干亚型， L-、T-、N-、P-、Q-、R-等 心脏主要为 L-及 T-型,钙通道的分类,钙通道的 几种状态,内侧,细胞膜,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,静息态,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca+,Ca2+,Ca2+,激活态,失活态,外侧,硝苯地平,维拉帕米 地尔硫卓,通道的双重门控,L-型钙通道 （Long-lasting）,分布： 心肌、血管平滑肌 特点: 开放时间较
7、久 电导值较大（25 pS） 细胞兴奋时外钙内流的 主要途径,T-型钙通道 （Transient）,分布: 动脉血管壁、心脏传导系统（窦房结） 特点： 开放时间较短 电导值较小（9 pS）,The 1 subunit of the L-type Ca2+ channel is the pore-forming subunit,类.选择性作用于L型钙通道的药物 a 二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平（Nif）等 b 地尔硫卓类(BTZs): 地尔硫卓（Dil）等 c 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米（Ver）等 其他类,类.选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物 作用于T型钙通道 米贝地尔等 作用于
8、N型钙通道 -conotoxins 作用于P型钙通道 某些蜘蛛毒素 类 非选择性钙通道调节药双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等,IUPHAR分类（1992年）,钙拮抗药影响心血管系统的特点： 频率（使用）依赖性 （PAAs和BTZs） 组织选择性 选择性扩张血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平 减慢心率和传导，如维拉帕米，地尔硫卓,药 理 作 用,1、对心肌的作用 负性肌力作用： 心肌收缩力减弱，心肌氧耗（Ver、 Dil） 扩管降低后负荷，进一步降低氧耗。,整体条件下，扩管、降压、反射性兴奋交感神经 的作用，部分抵消负性肌力作用，以 Nif 最强。,药理作用对心肌的作用,影响窦房结、房室结的0
9、相 和 4相： . 降低窦房结Vmax、APA . 降低窦房结自律性，减慢心率 . 减慢房室结传导速度，延长ERP,显著延长房室结ERP，消除折返激动 治疗阵发性 室上性心动过速的药理学基础, 负性频率, 负性传导作用（ver、dil）,药理作用对心肌的作用, 对缺血心肌的保护作用： 缺血-能量代谢障碍-泵受抑制-胞内钙超负荷 心功能减退，心肌细胞坏死 钙通道阻滞药 胞内钙 ,药理作用对心肌的作用,(4) 抗心肌肥厚，逆转心室重构（非短效制剂）,细胞中Ca2+浓度增加，在心肌肥厚中起着重要作用 第二代DHPs如氨氯地平，能明显逆转LVH，其降低 左室肥厚作用与ACE抑制剂相当。,2、舒张血管平
10、滑肌：Nif Ver Dil 扩张动脉：BP，Nif作用最强 扩张冠脉：冠脉流量和侧支循环， Nif作用最强 扩张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用最强 扩张外周血管： 扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na的再吸收 利尿，肾脏保护 对多数静脉血管作用很小，不影响心脏前负荷,3、抗动脉粥样硬化（AS）作用,抑制实验性AS斑块的形成，对已形成的斑块无作用 保护血管内皮细胞 降低血管平滑肌的迁移、增殖 减少细胞外基质（ECM） 减少多种生长因子的释放 抑制血小板聚集,4.舒张非血管平滑肌： 支气管、胃肠道、胆道、生殖泌尿系统平滑肌 5.其他药理作用： 抑制血小板聚集 抑制内分泌功能 对肾脏功能的
11、作用,钙通道阻滞药 对离体及在体心脏及血管作用的比较,增强 ，减弱 ，0无作用 ，0表示作用不定, 1、心血管系统疾病,（1）心绞痛 A 劳累性心绞痛 Dil、Ver、Nif 增加患者的运动耐量，减少心绞痛的发作次数，减少硝酸甘油的用量，改善缺血性心电图变化，减轻疼痛。 不宜单用Nif，因加重心肌缺血。宜与普萘洛尔合用。,临床应用,B 不稳定型心绞痛(unstable angina)：Ver、Dil 不单用Nif C 变异型心绞痛 (variant angina) Nif(首选)、Dil、Ver 直接缓解冠脉痉挛，同时改善血液流变学，降低心肌氧耗。, 心血管系统疾病,临床应用, 心血管系统疾病
12、,临床应用,(2)高血压 轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适 用于高血压合并冠心病的患者。 Nif、Dil、Ver。 心律失常 阵发性室上性心动过速首选药，心房颤动、心房扑动 用Ver、Dil。不用Nif。 肥厚性心肌病 Ver、氨氯地平 慢性心功能不全 不用短效钙通道阻滞剂。 可选用长效钙通道阻滞剂氨氯地平 (6)心肌梗死、动脉粥样硬化,2 脑血管疾病： 脑缺血、脑栓塞、脑血管痉挛等可用尼莫地平、氟桂嗪等。蛛网膜下腔出血、突发性耳聋、偏头痛也可应用 3 其他： 支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等可用 Nif、Nimo。雷诺病、间歇性跛行 可用 Nif、氟桂利嗪、利多氟嗪。,临床
13、应用,硝苯地平 (nifedipine),血管扩张作用强于抑制心脏作用 反射性交感神经兴奋作用较明显 治疗变异型心绞痛的首选药，适用于伴有房室传导阻滞的患者 主要不良反应继发于扩管作用,氨氯地平(amlodipine),作用与Nif相似，但血管选择性更强 作用时间明显延长，起效时间缓慢，血药浓度的峰谷波动小，少有快速扩管引起的不良反应 治疗高血压、各型心绞痛和CHF，对老年人及伴有心、肾功能不佳者尤佳,尼莫地平(Nimodipine),脂溶性高, 可迅速穿过血脑屏障，脑脊液 中的药物浓度约为血浆的10%。 为一强效脑血管扩张药。其在降压作用不明显或剂量相对较小时就表现出对脑血管的舒张作用和对脑
14、细胞的保护作用。,维拉帕米(verapamil),对心脏有明显的抑制作用 中等程度地阻断a受体、5-HT受体 为阵发性室上性心动过速首选药 可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘,氟桂利嗪(flunarizine),选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。 临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。 较严重的不良反应为抑郁症和锥体外系反应。,Comparative Adverse Effects,（四）受体阻断药,(1) 降低心肌耗氧量： 阻断受体，使心率减慢及心肌收缩力减弱
15、。 (2) 改善缺血区的供血、供氧： HR减慢、舒张期延长，有利于冠脉灌注 非缺血区血管阻力增加，缺血区血管扩张，促使血流流向缺血区,抗 心 绞 痛 作 用,3. 改善心肌代谢： 促进氧自血红蛋白解离，增加组织供氧；改善缺血区对葡萄糖摄取，保护线粒体结构和功能，维持缺血区能量供应。 4. 抑制ADP及肾上腺素诱导的血小板聚集作用,抗 心 绞 痛 作 用,受体阻断药的临床应用,稳定型及不稳定型心绞痛，对兼有高血压与心律失常者更为适用。 心肌梗死，但不宜用于冠状动脉痉挛有关的变异型心绞痛患者。 普萘洛尔与硝酸酯类药物合用，协同降低心肌氧耗量，抵消双方的不良反应。,注意事项,普萘洛尔有效量个体差异较大，应从小量开始，逐渐增加剂量至有效量。 久用停药时，应逐渐减量，突然停药加剧心绞痛发作，引起心肌梗死或突然死亡。 禁用于变异型心绞痛。,Propranolol can be administered concomitantly with nitroglycerin,nitroglycerin Propranolol -
