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1、中国重症肌无力诊断和治疗专家共识 解读,急诊ICU,概述,乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。 发病机制自身免疫 病变部位神经肌肉接头,概述,病因 自身免疫 被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力） 遗传性（先天性肌无力综合征） 药源性（D-青霉胺等）,概述,平均发病率约为7.40/百万人/年 （女性7.14，男性7.66） 患病率约为1/5,000。,概述,40岁之前，女性发病高于男性（男:女为3:7） 40-50岁之间男女发病率相当 50岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为3:2）,临床表现和分类 临床
2、表现,某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状 晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解 随 波 逐 流,临床表现和分类 临床表现,随 波 逐 流 随可累及全身随意运动肌（骨骼肌），眼外肌最易受累 波症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重 逐可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其他肌群 流不同肌群可轮流受累，譬如交替性眼睑下垂,临床表现和分类 临床表现,眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是最为常见的首发症状，瞳孔大小正常 面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或面具样面容 咀嚼肌受累可致咀嚼困难 咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等 颈部
3、肌肉受累以屈肌为著，出现抬头、转颈无力。 肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著 呼吸肌无力可致呼吸困难、发绀等,少见的症状、体征,1962年Bcumer等发现MG患者血清中存在抗心肌抗体 伴心肌损害者都是病情较重的患者 一般无心脏不适的症状，随MG症状的好转而心脏损害的表现好转 有心跳骤停而猝死的病例 MG的心脏损害主要表现 心电图表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房肥大， T波低平、倒置、ST段压低或抬高等 心肌酶谱增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等,少见的症状、体征,MG患者脑电图异常 1-2%患
4、者有锥体束征 认知功能和记忆功能损害者甚至可高达70% 可有视、听、 体感诱发电位不同程度异常，以视觉诱发电位的异常率最高(达68% ) 表明MG患者可伴有中枢神经系统损害,少见的症状、体征,波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大 以吞咽困难为唯一症状 味觉减退 伴尿潴留 伴周围神经病变 伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍 伴胃轻瘫、血压不稳定 伴耳鸣和听力下降,临床表现和分类 改良Osserman分型,I（单纯眼肌型）：15-20%，仅眼外肌受累，上睑下垂和复 a（轻度全身型）：30%，眼、面、四肢，生活可自理 b（中度全身型）：25%，四肢明显，伴眼外肌受累，有咀嚼、吞咽、构音困难，生活自理有困
5、难，无危象 （急性重症型）：15%，发病急，症状重，数周至数月内达到高峰，累及延髓肌、肢带肌、躯干肌和呼吸肌，MG危象 （迟发重症型）：10%，症状同型，从I、a、b型发展而来，经2年以上，常合并胸腺瘤，死亡率高 V（肌萎缩型）：较早伴有明显肌萎缩,辅助检查 药理实验,甲基硫酸新斯的明试验 新斯的明12mg肌注, 10-20min 肌力改善，持续2h, 为(+) 阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,注射前,注射后,辅助检查 电生理检查,低频重复神经电刺激（RNS） 确诊价值 低频刺激波幅减低10% 高频刺激波幅减低30% 80%MG阳性，与病情相关 应在停用新斯的明1
6、2-18小时后进行 高频RNS检测 与突触前膜病变鉴别。 单纤维肌电图（SFEMG） Jitter增宽和阻滞 用于RNS未见异常的眼肌型MG或临床怀疑MG患者,辅助检查 血清学检查,乙酰胆碱受体（AChR）抗体 单纯眼肌型3050 全身型MG 8090 阴性者不能排除MG的诊断。 抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体 抗横纹肌抗体 抗titin抗体 抗RyR抗体等,肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)是神经一肌肉接头发育必需的神经源性蛋白受体组成成分，是由运动神经元产生的，其诱导AChR聚集于突触后膜。,辅助检查 胸腺影像学检查,约15%左右伴有胸腺瘤 约60左右伴有胸腺增生 约202
7、5胸腺瘤患者可出现MG症状 纵隔CT检查胸腺瘤检出率可达94。,辅助检查 肌疲劳试验,重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 眨眼（30次）：眼裂变小 双上肢平举试验（2分钟）：上臂下垂 休息后可恢复 用于病情不严重，症状不明显者,诊断与鉴别诊断 诊断,（1）临床特征 肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解 （2）药理学特征 新斯的明试验阳性 （3）电生理学特征 低频重复频率刺激可使波幅衰竭50%以上。单纤维肌电图测定的“颤抖”增宽。 （4）血清学特征：可检测到AChR抗体，或抗-MuSK抗体,诊断与鉴别诊断 诊断,临床可能 典型的临床特征、同时具备药理学特征和/或电生理学特征，并排除其他
8、可能疾病 临床确诊 在临床可能的基础上，同时具备血清学特征,治疗措施的证据等级,类 多个随机对照Meta分析系统评价，多个或1个样本量足够的随机对照试验 高质量 类 至少1个质量较高的随机对照试验 类 未随机分组，但设计良好的对照试验，或设计良好的队列研究，或病例对照研究 类 基于D 级证据和专家共识 无对照的系列病例分析或专家意见,推荐强度,A级 基于A级证据和专家高度一致的共识 较确定，多数可用 B级 基于B级证据和专家共识 不太确定，个体化选择 C级 基于C级证据和专家共识 更不确定，慎重选择 D级 基于D 级证据和专家共识 最不确定，非常慎重选择,治疗 （1）胆碱酯酶抑制剂治疗,溴化吡
9、啶斯地明是最常用的胆碱酯酶抑制剂，用于改善临床症状，是所有类型重症肌无力的一线用药，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型患者（C级推荐，类证据） 没有固定剂量、使用剂量个体化、以最小剂量水平获得最大疗效。 不同肌群对其反应不一，疗效逐渐下降。 不宜单独长期使用，一般应配合其他免疫抑制剂或/和免疫调节剂联合治疗。,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗, 糖皮质激素 原理：多种途径抑制免疫系统 优点：大多数病人可迅速改善症状（75%） 减少以后胸腺摘除的死亡率和复发率 用药方案单一 缺点：激素副反应：高血糖、高血脂、骨质 疏松、继发感染 初次使用病情加重 需缓慢调整剂量,治疗 （2
10、）免疫抑制和调节药物治疗,口服糖皮质激素，强的松等是一线选择药物，可以使70-80%的患者得到缓解或显著改善（D级推荐，类证据） 联合使用双磷酸盐类药物或抗酸药物可以降低骨质疏松、胃肠道并发症（类证据）,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,递增法： 醋酸泼尼松10-20 mg Qd每1-2周增加10mg继续增加直到症状改善或1-1.5mg/kg 递减法：冲击 甲泼尼松1000mg/d ivgtt 3d 500mg/d ivgtt 2d 或 地塞米松1020mg/d ivgtt 1周 冲击治疗后改为醋酸泼尼松1mg/ (kgd)晨顿服,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,减量步骤 有效后维持41
11、6周后逐渐减量， 每24周减510 mg，至20 mg后每48周减5 mg，直至隔日服用最低有效剂量。 注意：减量后的症状反复需1-2周才有所反应,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,硫唑嘌呤 原理：烷基化衍生物 阻断核酸合成 干扰T、B细胞增殖 副作用：白细胞减少、血小板减少 胃肠道不适 肝功能损害 注意事项：定期复查血常规 白细胞4000，减量 白细胞3000，立即停药,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,硫唑嘌呤与糖皮质激素联合使用比单用糖皮质激素效果更好（A级推荐，类证据） 单独使用硫唑嘌呤时虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素（类证据）。多于使用后4-12个月起效，6-24个月后达到最大
12、疗效 用法：儿童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-3次口服，可长期使用。,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,甲氨蝶呤 主要用于一线免疫抑制药物无效的患者，但目前缺乏在重症肌无力患者中使用的证据 用法：20-50mg静脉滴注，每4天1次，连用2-4周,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,环磷酰胺 原理：迅速杀死淋巴细胞和定型的造血祖细胞 促进干细胞增殖，重启免疫系统 诱导对致病抗原的耐受 副作用：粒细胞减少、胃肠道不适、出血性膀 胱炎、脱发、肝肾功能损害、机会性感染 注意事项： 粒细胞减少多在5-9天出现，13-18天恢复 监测血、尿常规、肝肾功能,治疗 （2）免疫抑制和调节
13、药物治疗,主要用于糖皮质激素与硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或环孢菌素联合使用不能耐受或无效的患者。 与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并减少糖皮质激素使用剂量（B级推荐，类证据） 用法：静脉滴注400800 mg周，或口服100 mgd，2次d，直至总量10g,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,环孢菌素： 原理：抑制神经钙调蛋白 减少T细胞IL-2的表达水平 抑制Th细胞 副作用： 肝肾功能损害、高血压、胃肠道不适、肌痛 多毛、牙龈增生 恶性肿瘤 注意事项： 监测肝肾功能、血压,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,主要用于硫唑嘌呤不能耐受或无效的患者 可以显著改善肌无力症状，并降低
14、血中乙酰胆碱受体抗体的浓度（B级推荐，类证据） 用法：6mg/kg/d口服12个月。,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,霉酚酸酯 原理：阻断嘌呤合成 抑制淋巴细胞增殖 副作用： 少见 注意事项： 监测血常规,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,可以试用于硫唑嘌呤不能耐受或无效的患者，但其在重症肌无力患者中的治疗作用未经明确证实（B级推荐，类证据） 用法：起始500mg/d，逐渐加至1g bid,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,FK506（他克莫司） 原理：抑制神经钙调蛋白 减少T细胞IL-2的表达水平 抑制Th细胞 免疫抑制作用是环孢霉素的10-100倍 副作用： 高血糖、高血压、高血钾
15、、淋巴细胞减少 肝肾功能损害、胃肠道不适 注意事项： 监测血糖、肾功能、电解质和血常规,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,FK506 病例报道和小的开放性研究表明可以改善临床症状，试用于临床症状控制不好，特别是RyR抗体阳性患者（C级推荐，类证据） 用法：3mg/d，分2次服用 浓度维持在5-10ng/ml；,治疗 （2）免疫抑制和调节药物治疗,针对白细胞抗原的抗体治疗 病例报道使用针对不同淋巴细胞亚群的单克隆抗体，如抗CD20抗体和抗CD4抗体，可以改善难治性重症肌无力患者的症状（类证据）,治疗 （3）静脉注射用丙种球蛋白,原理：抑制细胞因子和补体 中和自身抗体 阻断致敏T细胞对自身抗原的
16、识别 通过封闭Fc受体和Ig受体阻断巨噬细胞和B细胞的活化 副作用： 发热、皮肤网状青斑等输液反应 注意事项：注射丙球72小时后IgG浓度降低50% 治疗21-28天后IgG水平恢复治疗前水平 多于使用后10-15天起效，作用可持续约60天或更长,治疗 （3）静脉注射用丙种球蛋白,使用适应症与血浆交换相同，主要用于病情急性进展患者、胸腺切除术前准备、以及作为辅助用药。与血浆交换疗效相同但副作用更小（A级推荐，类证据） 在稳定的中、重度患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量（类证据） 用法：400mg/kg/d，连续静脉注射5天,治疗 （4）血浆交换,适用于短期治疗，主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段（B级推荐，类证据） 长期重复使用不能增加远期疗效（B级推荐，类证据）。 用法：第1周隔日1次，共3次，其
