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1、心脏标志物,定义,冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD) 急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS) 主要包括动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血和心肌坏死等病理变化，临床可以表现为症状不明显的隐形心绞痛、不稳定心绞痛、急性心肌梗死。 心力衰竭,目标,识别易于发生死亡或心肌梗死的高危患者：首先识别哪些患者可以从急诊室安全回家，不需要住院；其次是若需要住院治疗，需要采取的措施有哪些。 识别哪些患者可以从急诊介入治疗和药物治疗中获益，目的是选择治疗方式。 识别远期随访中发生心血管事件的危险人群，目的是二级预防,简介,1
2、954年,门冬氨酸氨基转移酶(AST)作为首个心脏标志物被应用于临床，半个世纪以来，医学工作者陆续发现许多心脏生物标志物 部分心脏标志物已在临床实践中逐步得到应用，心脏标志物为临床提供了方便、非创伤性的诊断检测依据,简介,1969年WHO关于AMI的诊断： 典型的病史与胸痛 明显的心电图改变 酶的改变 CKMB“金标准”,简介,2000年关于AMI的诊断： 缺血症状 ECG出现病理Q波 ECG呈缺血改变（ST段抬高或降低） 冠状动脉检查异常 心肌肌钙蛋白升高后缓慢降低或CKMB快速升高,简介,AMI的酶类标志物： LDH、AST、羟丁酸脱氢酶、CK、CKMB、LDH1 AMI的蛋白质类标志物：
3、 肌红蛋白、肌酸激酶同工酶质量、心肌肌钙蛋白,酶类标志物,肌酸激酶 CKMB CKMB/CKCKMB2 CKMM1CKMM2CKMM3 AMI时：CKMB2/CKMB1在发病1小时达到峰值；CKMM3/CKMM1在3小时达到峰值。,酶类标志物,LDH LDH1 HBDH AST ASTm 比较而言：AST、LDH的特异性较低；LDH在AMI发生后升高较迟，持续时间长；CK除骨骼、肌细胞疾病外，特异性相对较好，CKMB升高快，半衰期短。,酶类标志物,生理变异：性别、年龄、运动 方法学进展： 连续检测法、U/L、37C、底物浓度 免疫技术的发展，利用酶的抗原性，通过抗原抗体反应直接测定酶质量，以n
4、g/ml、ug/L等报告 标本采集与处理影响酶的测定结果,酶类标志物,参考范围： LDH(L-P法) 120230U/L LDH1/LDH21 CK 男45180U/L, 女25130U/L CKMB 10-25U/L或CKMB/CK5% AST 0-40U/L,蛋白类标志物,肌红蛋白(myoglobin,Mb) 1条多肽和1个血红素分子构成 骨骼肌与心肌，在肌细胞内有贮存和运输氧的能力 Mb是AMI发生后血清中最早出现的生化标志物，1小时后释放，24小时明显升高，因此Mb正常有助于排除AMI。 Mb在血中清除速度迅速，24小时可恢复正常，因此有助于观察心肌有无再梗死或梗死区扩大。 AMI患者
5、血清Mb的升高幅度和持续时间与梗死面积和心肌坏死程度呈明显正相关 骨骼肌损伤或肾排泄功能障碍时可引起Mb升高，引起假阳性 免疫化学法测定，正常参考范围视不同方法而定。,蛋白类标志物,心肌肌钙蛋白(cardiac troponin, cTn) 肌钙蛋白是肌肉组织收缩的调节蛋白，由肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、肌钙蛋白C三个亚单位组成。骨骼肌和心肌的肌钙蛋白结构不同，因此cTn是心肌细胞特有的标志物。 AMI发生后，cTnT在3-4小时出现升高，可维持10天以上；cTnI约4小时升高，峰值在1418小时，维持510天 免疫法测定，参考范围视试剂和校准品的不同而不同,蛋白类标志物,CKMB质量 免疫法测定
6、CKMB酶蛋白的量 在AMI发生后38小时升高，930小时达到峰值，可维持23天 正常参考范围视试剂不同而不同,蛋白类标志物,微小心肌损伤 (minor myocardial damage, MMD) 指病人胸痛，但血中没有传统的心肌酶及同工酶的升高，仅有cTnT 、cTnI升高，表明病人有过短暂的心肌缺血。,分类,目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类： 心脏组织损伤的标志物 心脏功能的标志物 心血管炎症疾病的标志物,心脏组织损伤的标志物,反映心肌缺血损伤的标志物，如缺血修饰白蛋白、髓过氧化物酶、CD40配体等； 心肌缺血坏死早期暨发病6h内的标志物，如肌红蛋白、脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶
7、BB同工酶等； 心肌组织损伤坏死的确定标志物，如心肌肌钙蛋白等。 AST、乳酸脱氢酶（LDH）及其同工酶和-羟丁酸脱氢酶等因灵敏度和特异性都相对较差，在心肌损伤的诊断检测中已逐步停用。,心脏组织损伤的标志物-应用,近10年的临床实践证实，心肌肌钙蛋白（cTn）是目前临床敏感性和特异性最好的心肌损伤标志物，已成为心肌组织损伤（如心肌梗死）最重要的诊断依据。 在不能使用cTn的情况时，也可以使用CKMB质量（CK-MB mass）检测。,心脏组织损伤的标志物应用,cTn检测在急性冠状动脉综合征（ACS）中的临床用途主要有：协助或确定诊断；危险性分类；估计病情；治疗指导。 在考虑AMI诊断时，心肌标
8、志物检测结果的评价应结合临床表现（病史、体格检查）和心电图（ECG）检查的结果。cTn或CK-MB mass的检测值高于参考范围上限值的ACS病人存在心肌损伤，结合相应的临床表现或ECG检测结果，可以考虑诊断为MI，属高危险性。,心脏组织损伤的标志物检测,参考范围(ELISA): cTnT0.2 ug/L AMI: 0.5ug/L cTnI1.5 ug/L,心脏组织损伤的标志物检测,有临床数据显示，若急性心肌梗死（AMI）后60min内得到治疗，死亡率约为1；若AMI后6h才才得到治疗，死亡率约为1012。假定这呈线性关系，则可推论AMI后得到治疗的时间每延长30min，死亡率约增加1。 因此
9、，心脏标志物的检测TAT (turn-around time，TAT）时间，即从标本采集到临床医生收到检测结果报告的时间应不超过60min。 。,了解心脏功能的标志物,A型心钠肽 （A-type natriuretic peptide, ANP） B型心钠肽 （B-type natriuretic peptide, BNP） 两者分别主要由心房和心室分泌。刺激ANP和BNP释放的主要因素是心肌张力的增加。 ANP的分泌释放调节主要在心房储存水平，新合成的很少；BNP的合成、分泌释放调节主要在基因表达水平。 CNP,了解心脏功能的标志物,ANP和BNP分别与相应的无生物活性的氨基端部分（N-te
10、rminal pro- A-type natriuretic peptide, NT-proANP或N-terminal pro- B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）以等摩尔形式同时分泌人血循环。 ANP或BNP在外周血中的生物半衰期分别比相应的NT-proANP或NT-proBNP短，在外周血中的浓度也分别比相应的NT-proANP或NT-proBNP低。,了解心脏功能的标志物应用,心脏利钠肽的主要临床用途： （1）临床诊断和鉴别诊断：如呼吸困难的鉴别诊断（心源性还是肺源 性）；充血性心力衰竭（CHF）的诊断；高血压心肌肥厚的诊断等。 （2）评价心脏
11、功能：ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标。 （3）心血管疾病预后估计和危险性分类：如心衰的预后评价，预测再次患病率和死亡率；急性心肌损伤后的预后评价，预测再次率和死亡率、估计心肌缺血的损伤范围、ACS危险性分级。 （4）治疗效果的监测：ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP的浓度变化与疗效相关，可根据变化调整药物剂量，估计疗效。 （5）高危人群筛查 * 注意: 检测BNP或NT-proBNP并不是诊断HF的必要条件，BNP或NT-proBNP的临床应用并不能替代目前常用的实验室检查（如超声心动图、左心射血分
12、数等）。,了解心脏功能的标志物检测,采用EDTA抗凝的标本 NT-proANP、NT-proBNP和BNP在体外的稳定性都可以满足日常检测的要求 标本采集时，患者应取相同的体位（NT-proANT和NT-proBNP较少受体位、运动等血液动力学改变的影响） 采集前应休息10min，因为活动可使利钠肽增高（ANP受运动的影响最大） 某些药物（糖皮质激素、甲状腺素、-阻滞剂、利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、肾上腺素激动剂等）会影响利钠肽的量 饮食习惯（钠的摄入）不同、妊娠后期、临产前以及肾脏功能不全时，利钠肽的量可变化。 月经周期中利纳肽的量无明显变化。,了解心脏功能的标志物检测,临床较常用的主要
13、是BNP和NT-proBNP的检测分析。 一般认为，NT-proBNP半衰期相对较长，浓度相对较稳定，含量相对较高（比BNP约高1620倍），检测相对较容易，是较理想的预测标志物； BNP半衰期相对较短，在了解病人即刻情况时较有价值。 免疫分析方法的不同使检测特异性有所不同，应努力避免如同cTn一样的不同实验室之间的检测结果不一致性问题。,心血管炎症疾病的标志物,动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。 CRP 对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者，具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用。 CRP在动脉
14、粥样硬化中的可能作用包括： 激活补体系统 增加分子间黏附作用 增强吞噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用 刺激NO的生成 增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性,心血管炎症疾病的标志物,个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切 CRP水平与用于心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系 前瞻性研究资料显示：CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标 CRP在代谢综合征的几乎所有过程中都起着重要的作用，这是CRP与LDL-ch明显不同的另一个显著特点 血脂评价加CRP评价可增加预测价值,心血管炎症疾病的标志物,健康人体内的CRP水平通常3
15、.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP10mg/L，表明可能存在其他感染，应在其他感染控制以后重新采集标本检测,心脏标志物的联合应用,心脏标志物的多用途：例如心肌缺血损伤时除hs-CRP和CKMB mass增高，心脏利钠肽、hs-CRP在ACS不同阶段如ST段增高的MI（STEMI）、ST段不增高的MI（NSTEMI）、不稳定心绞痛（UA）等也可出现异常变化，呈现出较好的短期和长期心脏事件预示价值；而心衰时cTn也可增高。 心脏标志物合理的联合应用有利于提高心脏生物标志物临床应用的灵敏性和特异性，有助于早期发现心脏疾病（ACS、心衰等）的病人，有助于使病人得到早期诊断和早期治疗、有助于监测
16、病情，有助于估计病人的预后。,心脏标志物的联合应用,适用于临床的心脏生物标志物应该具有较好的诊断、危险性分类和预后估计的价值；对临床诊治病人有较好的指导价值； 分析检测方法应敏感、快速、便捷、费用合理。心脏生物标志物的正确应用有助于明确诊断，避免漏诊、误诊或某些患者盲目住院；有助于尽早进行有效治疗，减少并发症；有助于避免其它更昂贵的检查。 心脏生物标志物检测结果的解释应结合病人病理生理变化，使其成为观察机体变化的重要手段。临床疾病的发展是致病因素和机体的防御-修复机制之间的动态变化过程，生物标志物只是部分反映了这一变化。 心脏生物标志物的应用并不能替代认真的临床观察、分析和判断。,展望,随着基因组学和蛋白组学的发展，将会有越来越多的生化标志物用于心脏疾病的危险分层并指导治疗，也将必然会走进个体化时代。 技术的进步可以降低心脏标志物检测的费用，并进一步缩短TAT时间。,Thank you!,
