复杂性腹腔感染诊治课件

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1、腹腔感染,肠瘘并腹腔感染的细菌学调查,1998年1月至2001年1月，收治肠外瘘并腹腔感染153例 致瘘手术 胃肠手术62例（40.5%） 外伤48例(31.4%) 胰腺手术和重症胰腺炎22例（14.4%） 肝胆手术15例(9.8%) 腹腔放疗或化疗术后6例(3.9%),肠瘘并发腹腔感染治疗失败的原因,早期: 首次或再次手术原则错误, 引流部位不合理或不畅（以腹腔残余脓肿为主） 原发或继发性腹膜炎引流不充分，残留的病灶在抗生素的选择压力下，产生了典型的耐药菌株 后期: ICU获得性感染 肠道菌群易位, 胃肠道是没有引流的脓腔,细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 1

2、9601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 B-内酰胺酶（G-） IB 诱导性 B-内酰胺酶（G-）,国内外文献: 重要的耐药致病菌,革兰阴性杆菌： 超广谱b-内酰胺酶(ESBLs) 产 I 型酶 克雷伯菌属 大肠艾希菌 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 不动杆菌,革兰阳性菌： 肠球菌 耐万古霉素肠球菌(VRE) 耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 艰难梭菌 耐青霉素链球菌 耐喹诺酮： 淋球菌，大肠艾希菌 铜绿假单胞菌,腹腔脓液细菌培养结果（157株）,大肠杆菌38例（25%） 铜绿

3、假单胞菌19例（12%） 金黄色葡萄球菌17例（11%） 阴沟肠杆菌16例（10%） 肺炎克雷伯菌13例（8%） 鲍曼氏不动杆菌6例（4%） 摩根氏摩根菌5例（3%） 产酸克雷伯菌5例（3%） 其它各种细菌各一例。,细菌对抗菌药物的耐药机制,细菌耐药的主要机制,阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内占12% 改变抗生素的作用靶位(青霉素结合蛋白PBPs)，阻止抗生素与之结合发挥作用占8% 产生-内酰胺酶，水解-内酰胺类抗生素占80%,Chenwenbing.Chinese Journal of Internal Medicine Vol 37; 1998,9,产生-内酰胺酶是目前细菌广泛耐药的最重要

4、机制,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,b-内酰胺酶对青霉素和头孢菌素 结构的影响,b-内酰胺酶水解的部位,COOH,R,S,O,OH,H,H,COOH,R,COOH,S,S,S,COOH,H,H,OH,O,CH3,CH3,CH3,CH3,O,O,N,N,Penicillin,Cephalosporin,进攻部位,Adapted from Genre LA. Germany TS. Arch Intern Med, 1991: 151:236,b-内酰胺酶的分子结构分类,类别 例子 A TEM，SHV，革兰氏阴性菌，PC1 金黄色葡萄球菌 B

5、 金属-b-内酰胺酶 C AmpC D OXA-1, OXA-4,Ambler. Philos. Trans. R. Soc. London Biol. Sci. (1980) 289:321,结构分类 功能分类 名称 来源 代表酶 (Ambler) (Bush) 丝氨酸-Lam C 1 头孢菌素酶 染色体 AmpC A 2a 青霉素酶 质粒 PC1 2b 广谱酶 质粒 TEM-1，2 、 SHV-1 2be 超广谱酶 质粒 TEM-329, SHV-26 2br 耐酶抑制剂广谱酶(IRTs) 质粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧苄青霉素酶 质粒 PSE-1、 CARB-3 2e 头孢

6、菌素酶 染色体 Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d 氯唑西林酶 质粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam B 3 金属酶 染色体 L1,b内酰胺酶分类及其特性,认识AmpC酶,b-内酰胺酶和耐药性,最低抑菌浓度(mg/l) 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 (-)TEM-1 (+)TEM-1 (-)TEM-26 (+)TEM-26 氨苄西林 8 1024 256 1024 头孢他啶 8 8 0.5 256,超广谱b-内酰胺酶的分子结构情况,氨基酸的位置 酶 头孢他啶的MIC 104 162 237 TEM-1 0.12 G

7、lu Arg Glu TEM-12 4-32 Glu Ser Glu TEM-10 64 Glu Ser Lys TEM-26 256 Lys Ser Glu,革兰阴性杆菌主要酶的基本概念,型别 酶 A B C D 质粒 染/质 染/质 质/染 代表底物 代表菌 ESBL 金属酶 AmpC ESBL TEM + 3,4代头孢 大,肺, SHV + 3,4代头孢 大,肺, CTX-M + 头孢噻肟 大,肺,产,阴 OXA + 头孢, 卡巴 不动杆菌 持续高产AmpC + 3代头孢 阴,枸 Imp.等(27) + 卡巴,头孢 粘,绿,嗜,洋,气,ESBLs,属于分子分类法的类和功能分类法的2be组

8、，自TEM型(90)和SHV型(20)酶衍生而来 质粒介导，酶位点突变而来 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等-内酰胺酶抑制剂可抑制ESBLs 大肠杆菌、肺炎克雷伯菌；变形杆菌属、普罗威登菌属和肠杆菌属细菌 发生率：0%-40%,对ESBLs的认识过程,1982年美国 首次报道(KOX) 1983年德国 报道肺炎克雷伯菌和沙雷氏菌产ESBL(SHV-2) 1985年德国 报道KPN 产ESBL(0.75%) 1987年德国 (8.40%) 1988年法国 (11.0%) 1989年智利 报道SHV-5 1990年美国 报道耐头孢他啶的KPN(TEM-10，-12，-26) 1993年Arlet G

9、报道KPN耐氨曲南(TEM-22),主要由肠杆菌科细菌 ， 特别是克雷伯氏菌和 E.coli 产 生 可水解青霉素类和某些三代头孢菌素,如头孢帕 肟酯(Cefpodoxime)、头孢他啶（Ceftazidime)、 头孢曲松 (Ceftriaxone)、头孢噻肟(cefotaxime)以 及单环-内酰胺类抗生素氨曲南(aztreonam)等 多数可被克拉维酸(clavulanic acid)抑制 由质粒介导，由普通的-内酰胺酶基因(TEM-1、 TEM-2和 SHV-1等 )突 变 而 来,对ESBLs的认识过程,临床上对-内酰胺类(青霉素、头孢菌素和氨 曲南等)耐药。即使体外药敏试验敏感，临

10、床 上也不应该使用这些-内酰胺类抗生素。 ESBL基因常与其他耐药基因连锁，常使其产生菌呈多耐药性，如同时耐氨基糖甙类和SMZco等 。 多不能水解非典型-内酰胺类抗生素，如碳青 霉烯类(亚胺培南)、头霉烯类等，故ESBL产生 菌对这些抗生素敏感 。,对ESBLs的认识过程,ESBLs产生的原因,第三代头孢菌素，如头孢他啶、头孢曲 松、头孢噻肟的滥用，使得一些产-内酰胺酶的细菌在三代头孢的选择性遗传压力下产-内酰胺酶的基因发生14个位点突变而变成ESBLs产生基因,对于细菌感染患者不做致病菌的分离、鉴定和药敏，凭经验随意选择三代头孢进行治疗。 细菌感染患者的不彻底治疗。一般来讲细菌感染患者在有

11、效抗生素治疗后，症状体征明显好转的情况下 ，尚需继续用药三天左右。如停药 过早，杀菌不彻底致病菌可复苏并 转变为耐药菌。,ESBLs产生的原因,抗感染药物的频繁更换。一些感染患者频繁在医院间和院内科室间转诊，经治医生不断更换，各医生根 据自己的用药习惯更换抗生素，致使致病菌突变为耐药 株 。 抗生素未按规定方法使用，如剂量不足或每日给药次数减少，致使致病菌处于亚抑菌浓度的抗生素作用下，突变为耐药 株 。,ESBLs产生的原因,ESBLs产生菌的严重性,该菌对三代头孢体外药敏试验敏感时，体内疗效却不佳 该菌常呈多药耐药性，给治疗带来 一定困难 该菌耐药基因由质粒介导，故可在同种或异种菌间通过接合

12、、转化和转导而转移，使敏感菌变为耐药菌， 引起严重院内交叉感染和院外耐药菌扩散,超广谱-内酰胺酶(ESBL)的定义,质粒介导 能水解三、四代头孢菌素、单环类抗生素 其水解活性能被酶抑制剂抑制 大肠、肺炎克雷伯菌是最常见的产ESBL的菌株 常引起院内感染和爆发流行,对头孢他啶的耐药性,16年来水解头孢他啶的TEM和SHV变体增长的情况,1982 1998 TEM-1 超过60种TEMs TEM-2 SHV-1 超过12种 SHVs,临床意义重大ESBLs 类别和数量 Http:/www.lahey.org/studies/webt.htm，2002年,TEM 92 SHV 41 OXA 14 C

13、TX-M 24 Others 10,非TEM、非SHV型CTX-M型ESBLs：,1990年来世界各地报告了一类头孢噻肟酶: 对头孢噻肟水解力强、 对头孢他啶水解力弱的、 能被克拉维酸抑制、 与TEM型和SHV型酶同源性很差、不到40， 但与产酸克雷伯菌的染色体酶同源性很高的ESBLs酶。 它们被称为头孢噻肟酶，包括CTX-M和Toho系列。,所有的肺炎克雷伯菌都有位于染色体上的 SHV-型b-内酰胺酶基因 这些基因能为SHV型超广谱b-内酰胺酶提供 原材料，并为TEM型超广谱b-内酰胺酶提供 “保护”,肺炎克雷伯菌和超广谱b-内酰胺酶,超广谱b-内酰胺酶耐药性比率(19971998的%),F

14、rom the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997 and 1998 (University of Iowa College of Medicine/BMS),监控地区 耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌 (参加者所在地/ 化验标本) 血液 肺炎 伤口 尿道 美国 (30/1206) 8.6 7.4 2.7 4.8 加拿大 (8/247) 0.0 10.3 5.6 7.5 拉丁美洲 38.7 35.5 41.6 32.6 (10/507),上海复旦大学中山医院ESBL菌株测试情况(2000年6月8月),上海华山医院ESBL情况 (1999年1月

15、12月),引自中华传染病杂志, 2000.18-3,57,25,0,20,40,60,肺炎克雷伯菌 (318/559),大肠艾希菌 (108/427),发生率,南京总院普外科腹腔感染ESBL情况 (1998年2001年),上海华山医院ESBL敏感率,引自中华传染病杂志, 2000.18-3,上海华山医院ESBL敏感率,引自中华传染病杂志,2000.18-3,耐头孢他啶的大肠杆菌的进化：一位病人,日期 TEM/SHV PFGE型 孔蛋白 对头孢他啶 的耐药性 10/28 +/- A 3 - 11/6 +/- A 3 - 11/29 +/+(1) A2 2 + 12/23 +/+(8) A3 2 + 12/26 +/+(8) A4 2 + 12/27 +/+(8) A5 3 +,Rasheed, et al Antimicrob. Agents Chemother 1997; 41:647-53,革兰阴性菌中Beta-内酰胺酶的研究动态,80年代中，阴沟肠杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌，绿脓杆菌等产生持续高产的染色体AmpC酶突变株。 能使青霉素类，1,2,3代头孢菌素，氨曲南，复合抗生素失活 80年代末，肺炎克雷伯菌，大肠杆菌，沙门菌，奇异变形杆菌等产生质粒 ESBLs 酶， 攻击1,2,3,4 头孢菌素，可被克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦抑制。 爆发流行 近来出现了质粒