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1、合理使用 口服硝酸酯类药物,内 容,药物考 药动学/药效学 药物耐药及预防 给药方案与合理选药,药物考,Ascanio Sobrero（1812-1888） 意大利化学家 1847年，硝酸和硫酸的冷的混合溶液中对甘油进行硝基化，成功获得硝酸甘油 硝化甘油爆炸，脸部毁容,Alfred Nobel （1833-1896） 瑞典化学家 研究硝酸甘油 的爆炸性，取得 炸药专利 1890年，诺贝 尔患心绞痛，医生处方硝酸甘油,1879年，年仅26岁的英国医生Willian Murrell首次报道硝酸甘油可有效治疗心绞痛,药动学/药效学,NO，世界上最小分子量的药物 内源性NO产生于内皮细胞，也可产生于神
2、经细胞； NO激活鸟苷环化酶，不但可增加血管平滑肌细胞内C-GMP浓度，引起静脉和动脉扩张，而且可增加血小板内C-GMP浓度，阻断血小板活性；这些作用在损伤血管内皮层更易发生； 内源性的NO是一种旁分泌激素，半衰期仅数秒。 硝酸酯类：非内皮依赖性的外源性（exogenous）NO供体，即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。,药动学/药效学,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸 环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘
3、肽转移酶的催化,抑制 Ca2+ 内流 加速肌浆网对 Ca2+摄取 增加细胞内 Ca2+排出,药动学/药效学,硝酸酯抗缺血作用机制 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷，使心肌耗氧量明显减少 促进心肌血流重新分布，使缺血区的供氧量增加 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,药动学/药效学,剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 回心血量下降
4、；心室容积下降；左心室灌注压、收缩压下降；心室壁张力下降；心肌前负荷下降。 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张；有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧；扩张侧枝血管；有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区；避免“窃血”现象。 大剂量：阻力小动脉扩张 BP 心脏后负荷下降；心肌氧需求量进一步下降（MVO2）,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,药动学/药效学,常用的有机硝酸酯类药物,药动学/药效学,常用的有机硝酸酯类药物药动学参数,药动学/药效学,ISDN与
5、ISMN的结构,药动学/药效学,ISDN与ISMN的药动学差异,耐药及预防,1888年，Stewart发现硝酸甘油耐药现象 硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续用药后引起的血液动力学和抗缺血效应的迅速钝化或消失。 分类 假性耐药（pseudotolerance）：短期（1天）连续使用后出现的耐药现象； 血管性耐药（vascular tolerance），又称真性耐药：长期连续使用（3天以上）后出现的耐药现象 交叉性耐药（cross-tolerance）：即使用一种硝酸酯后，引起其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂，以及内源性NO等的舒血管作用的下降。,耐药及预防,撤药或反跳效应（withd
6、rawal or rebound effect）：发生血管性耐药后，撤除硝酸酯治疗，心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重。 硝酸酯抵抗（resistance）：与硝酸酯耐药不同，是指重度心力衰竭时，在治疗初期机体即原发性对硝酸酯无反应或低反应的现象。,硝酸酯抵抗与ALDH2突变,JUlio. Circulation Journal; 2011,Nov,耐药及预防,硝酸酯耐药的机理 神经激素调节学说（neurohormonalconcept）：使用硝酸酯后动脉血压下降，反射性引起压力感受器兴奋，激活交感肾上腺和肾素血管紧张素（RAAS）系统，导致循环中儿茶酚胺水平和释放速率，血管加压素，肾素，血管紧
7、张素II和醛固酮等的水平增加。 氧化应激学说（oxidative stress concept）：血管内过氧化物的生成（superoxide formation）过多，导致蛋白激酶C异常激活，缩血管物质的生物活性过度增强。 生物活性/转化异常学说（abnormalbioactivatio/ biotransformation concept）：NO合成减少，功能异常。,硝酸酯耐受的分子机理,F.I. Bellisarii；Cardiovasc Drugs Ther; 2011,Dec,耐药及预防,预防耐药小剂量硝酸酯&无硝酸酯间期 间断（intermittent dosing）或偏心（ecce
8、ntric dosing）给药模式： 24小时中至少有10个小时无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval） 无硝酸酯浓度期，合并使用-受体阻滞剂，或/和加用ACEI，预防血管反跳效应； 在无硝酸酯浓度期，病人发生缺血或心绞痛发作时，亦可临时舌下含服NTG或ISDN，终止发作。,耐药及预防,硝酸酯药物偏心给药方案,给药方案与合理选药,危重心脏病的时辰规律,Mulcahy D et al. Lancet 1988: 755-759,心源性猝死,给药方案与合理选药,理想的口服硝酸酯类药物： 高的生物利用度 快速起效预防醒后
9、1h内高危期心肌缺血 有效血药浓度维持时间长，方便患者服药 每天提供6-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性的产生,给药方案与合理选药,Imdur 多孔的基质骨架结构 ISMN非均匀分散在基质骨架中，透孔向外扩散而释放 骨架外围药物分布浓度高,释放速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小时 两个独立骨架单元的复合体,Elantan 30%速释，1015min达到有效药物浓度，有效预防醒后1h内的高危期心肌缺血 70%缓释，维持1014h 低于治疗浓度812h，避免耐药性 谷浓度非零，有效避免反跳性心绞痛,给药方案与合理用药,ng/mL,Ingendaay et al., Mch Me
10、d Wschr 3, 34-6/1987,Elantan long 50,给药方案与合理用药,血 药 浓 度 of ISMN (ng/mL),8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,缺血事件的发生次数,Time of the day,ISMN 20 b.i.d 血药浓度,给药方案与合理用药,给药方案/合理用药,硝酸酯药物与-阻滞剂联合使用 硝酸酯类的副作用 增加交感紧张度 引起反射性心动过速 -受体阻滞剂的副作用 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 心肌需氧量增加,-受体阻滞剂可以抵消,硝酸酯类可以中和,小结,硝酸酯类是历史最悠久的化学合成药物 硝酸酯类是NO的外源性供体 硝酸酯类抗缺血作用 硝酸酯类耐药与偏心给药方案 冠心病的时辰节律与理想的硝酸酯药物,感谢聆听！,
