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1、,1.2 合理药物设计和虚拟筛选,主讲人 黄霄,重点：合理药物设计思路； 分子对接。 难点：分子对接的合理药物设计思路。,一.合理药物设计（rational drug design),（一）概述 定义：以分子病理学为基础，根据靶点的三维空间构型，并参考内源活性分子和外源活性分子的化学结构特征设计出针对疾病的药物。,优点：设计目的明确，设计出的分子更具合理性，减少所筛选的化合物数量，缩短研究开发周期。 特点：起点是分子内靶标；注重受体与配基的形状互补性、性质互补性、协调运动和溶剂效应。,依据:受体结构已知，受体一级序列已知；受体结构尚未阐明,知道一些配基的结构知识。 类型：基于结构的药物设计；基
2、于机理的药物设计。,（二）实例,例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）5-氟核苷酸尿嘧啶（代谢拮抗剂）抗肿瘤药,例2：第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦 ）,HIV-1PR,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,哺乳类动物多肽内切酶,设计底物模拟物,抑制剂所需的最短长度,抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型,Saquinavir Ki=0.12nM 1995年被FDA批准上市,HIV-1PR,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1PR,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1PR,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1
3、PR,哺乳类动物多肽内切酶,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1PR,哺乳类动物多肽内切酶,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1PR,设计底物模拟物,哺乳类动物多肽内切酶,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1PR,设计底物模拟物,哺乳类动物多肽内切酶,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1PR,抑制剂所需的最短长度,设计底物模拟物,哺乳类动物多肽内切酶,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1PR,抑制剂所需的最短长度,设计底物模拟物,哺乳类动物多肽内切酶,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,HIV-1
4、PR,哺乳类动物多肽内切酶,HIV-1PR,哺乳类动物多肽内切酶,HIV-1PR,哺乳类动物多肽内切酶,HIV-1PR,哺乳类动物多肽内切酶,抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型,抑制剂所需的最短长度,HIV-1PR,哺乳类动物多肽内切酶,HIV-1PR,例3： 伊马替尼（Imatinib):粒细胞染色体换位产生融合蛋白激酶持续激活慢性粒细胞白血病。 伊马替尼是融合激酶的小分子抑制剂。,伊马替尼,络氨酸激酶,络氨酸激酶,二.虚拟筛选（virtual screening),（一）定义：基于药物设计理论，借助计算机技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价的一种方
5、法，其目的是从几十乃至上百万个分子中筛选出新的先导化合物。,（二）虚拟筛选流程,（三）虚拟筛选方式一：分子对接,1.原理：分子对接是基于两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，相互接近和定向后契合，形成稳定复合物。,Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配,配体 受体 复合物,受体配体的锁和钥匙模型,2.优点：对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。,Oh boy! What a perfect match,大量化合物（例如几十至上百万个化合物）的三维结构数据库
6、； 库中的分子逐一与靶标分子进行“对接（docking），寻找最佳构象，计算其相互作用力及结合能。 找出与靶标分子结合的最佳分子（前50名或前100名）,3.对接过程,对接问题：受体的结构已知，设计可置于受体的连接腔里，形成低内能受体-药物复合物的小分子药物。,对接问题的限制 ：迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术详尽研究过的受体数量较少，大部分受体的三维结构不清楚。,分子碎片,分子对接,活性部位,外周结合部位,链接,-13.4,-19.0,-20.9,0.0,新化合物,乙酰胆碱酯酶,4.实例 例1：乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计,虚拟化学库,例2,多佐胺（商品名Trusopt）是一种碳酸
7、酐酶抑制剂。它是一种抗青光眼外用眼药水。由默克公司研制的这种药物，1995年引入市场。,数据库十万多个分子 5904个分子,初筛,与已知抑制剂相似性筛选,100个候选化合物,FlexX对接筛选,13个化合物,生物活性测试,7个化合物,5.课堂思考题,日本山形大学和国立癌症研究中心的联合研究小组注意到，一种被称为JNK的蛋白激酶对于维持“癌干细胞”的存活必不可少。以此为思路以分子对接的虚拟筛选方式设计新药。,靶点,研究结构,确定活性部位,靶点与药物复 合物的三维 结构模型,计算机图形学 及理论计算,蛋白数据库,同源蛋白预测,计算机模拟法,新化合物,活性测定,先导化合物,确定活性部位,参考文献,1毕开顺.药学导论M.第3版.北京：人民卫生出版社，2011. 2邓世明，刘强新药研究思路与方法M.北京：人民卫生出版社，2008. 3李洪林.虚拟筛选与新药发现J.生命科学，2005，,17（2）：125-131. 4http:/
