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1、-内酰胺类抗生素,lactam Antibiotics,弗莱明第一次看到的生长有青霉菌的培养皿,分类,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦 非典型-内酰胺类抗生素 头孢西丁，亚胺培南，拉氧头孢 单环-内酰胺类抗生素：氨曲南,第一节 抗菌机制， 作用类型及耐药性,【抗菌作用机制】 作用于细胞膜内青霉素结合蛋白(PBPs，penicillin binding proteins)，抑制转肽酶，阻止粘肽合成-胞壁缺损 触发自溶酶，细胞溶解死亡,转肽酶,D-丙氨酸,【耐药性】,一、产生水解酶：青霉素酶，头孢菌素酶 二、牵制机制(trapping mechanism) 广谱青
2、霉素，二、三代头孢菌素 三、作用靶点PBPs的改变： 高度耐药：产生一种新的PBP 低中度耐药：PBP合成增加，亲和力降低 四、细胞壁及外膜通透性改变：omp表达缺少 五、缺少自溶酶：仅有抑菌活性，杀菌活性差,第二节 青霉素类抗生素,化学结构 6-氨基青霉烷酸（6-APA）及侧链,分类*,天然青霉素：青霉素G 半合成青霉素 耐酸青霉素（苯氧青霉素类） 耐酶青霉素（异噁唑青霉素类） 广谱青霉素（主要为氨基青霉素类） 抗绿脓杆菌青霉素 主要作用于G-菌的青霉素,青霉素G的结构,【体内过程】,吸收 不耐酸，口服吸收少而不规则，im吸收快而完全，t1/2短，有效血浓可维持46h 分布 主要分布于细胞外
3、液，炎症时可通过血脑屏障 清除 原形经肾排泄，90%经肾小管分泌,为延长青霉素作用时间,使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉素，苄星青霉素，用于风湿患者预防细菌感染。 与丙磺舒合用：丙磺舒与青霉素竞争肾小管分泌。,【抗菌谱】,G+球菌 G+杆菌 G-球菌 螺旋体 对G-杆菌效果较差,【临床应用】,首选用于G+、G-球菌及螺旋体所致感染 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等。 与链霉素或庆大霉素合用于草绿色链球菌所致的心内膜炎 肺炎链球菌所致肺炎 脑膜炎奈瑟菌所致流行性脑脊髓膜炎 对G球菌中的淋球菌因耐药而日益少用 首选用于钩端螺旋体病及梅毒,合用抗毒素，用于G+杆菌所致白喉、破伤风、气性坏疽和流
4、产后产气荚膜梭菌导致的败血症。,【临床应用】,【不良反应】,1.过敏反应：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物。（询问过敏史，皮试，注射液现用现配，注射室内存放Adr及氢化可的松）。 2.赫氏反应：青霉素G治疗梅素或钩端螺旋体病时6-8小时内有症状加剧现象，于12-24小时消失 机制：螺旋体抗原与抗体形成免疫复合物或螺旋体释放非内毒素致热原。,3. 局部刺激或毒性反应（神经系统毒性反应青霉素脑病）。 4. 钾盐注射可致高血钾，钠盐注射可致高血钠。,【不良反应】,半合成青霉素,耐酸青霉素-苯氧青霉素 青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素） 耐酶青霉素-异噁唑青霉素 苯唑西林
5、、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林：主要用于耐药金葡菌的感染。,半合成青霉素,广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林 氨苄西林：PO,IV,对G+作用青霉素G;对G-较强；主要用于治疗呼吸道感染、伤寒和副伤寒以及泌尿和胆道感染。 阿莫西林：PO,对肺炎双球菌和肠球菌、沙门菌属作用强，对呼吸道感染疗效好；对幽门螺杆菌作用强，可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡。,半合成青霉素,抗绿脓杆菌青霉素:IV 羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林 主要用于治疗烧伤继发绿脓杆菌感染，绿脓杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌等引起的尿路感染，胆道感染和败血症。,主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林
6、、替莫西林 本类药物对G-杆菌作用强，但对绿脓杆菌无效，对G+作用弱，为抑菌药，可与其他PBPs抗菌药合用可提高疗效。用于G-菌导致的尿路、胆道和呼吸道感染。,半合成青霉素,第三节 头孢菌素类抗生素,与青霉素相比主要特点 广谱 过敏反应少 对-内酰胺酶稳定,【化学结构】,基本母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,分类,第一代 头孢拉定，头孢唑啉，头孢氨苄 第二代 头孢孟多，头孢呋辛，头孢克洛 第三代 头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他定，头孢哌酮，头孢克肟。 第四代 头孢吡肟，头孢匹罗,第一代头孢特点,主要用于产青霉素酶金葡菌及其他G+菌，作用强于二、三代， 对G菌效果差，对绿脓杆菌无效，
7、易为-内酰胺酶破坏 有一定肾毒性,第二代头孢特点,对菌作用小于或等于第一代 对菌有效，但作用弱于第三代，部分对厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效 对-内酰胺酶较稳定 肾毒性弱于第一代,第三代头孢特点,对菌作用弱于第一、二代 对菌作用强，对厌氧菌、绿脓杆菌有效，其中头孢他定对绿脓杆菌作用最强 对、菌产生-内酰胺酶高度稳定 对肾基本无毒性,第四代头孢特点,抗菌谱更广 对菌作用更强，对厌氧菌、绿脓杆菌作用更强 对-内酰胺酶高度稳定,【体内过程】,吸收 多数不耐酸，需注射， 头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢克洛可口服 分布 头孢呋辛及三代头孢可分布于前列腺、透过BBB 三代头孢可透入房水、胆汁：头孢哌酮、头孢曲松
8、头孢曲松t1/2长 清除：主要原形经肾排泄,【临床应用】,第一代头孢菌素主要用于耐青霉素G金葡菌感染，但非首选，头孢唑啉为第一代中最常用品种。主要用于轻中度呼吸和尿路感染。 第二代头孢菌素中应用较多的有头孢呋辛和头孢孟多，口服品种有头孢克洛。主要用于肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。,【临床应用】,第三代头孢菌素用于多种G+、G-所致的尿路感染及危及生命的败血症，脑膜炎、骨髓炎、肺炎等，头孢他定抗绿脓杆菌活性最强，头孢哌酮效果亦好。 第四代头孢菌素主要用于肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌、绿脓杆菌引起的中度和重度感染。,【不良反应】,较少而轻微 过敏反应：5-10%青霉素过敏者对头孢菌素过敏。 静
9、脉注射可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应。 肾毒性：一二代较强 二重感染：第三、四代 低凝血酶原血症：头孢孟多、头孢哌酮,-内酰胺类抗生素与细菌内膜结合的专一靶位为青霉素结合蛋白（penicilinbindingprotein，PBP），由于这些靶位能与同位素标记的青霉素共价结合而得名。PBPs具有酶活性，在细菌生长繁殖过程中起重要作用，参与肽聚糖的合成。高分子量PBP1a、PBP1b、PBP2、PBP3为细菌生长所必需，PBP1a、PBP1b为转肽酶和转糖苷酶，催化多聚糖链延伸及肽聚糖交联。PBP2、PBP3为转肽酶，PBP2启动新生肽聚糖插入延伸位点，PBP3特异作用于横隔形成;低分子量PBP4、PBP5、PBP6ab、PBP6b及PBP7为非细菌生长所必需，多为D-羧肽酶，能使五肽侧链末端D-丙氨酸水解生成四肽,张慧芳 林赴田；中华实用医药杂志； 2004年9月； 第4卷 第18期,-内酰胺类抗生素耐药机制研究进展,本章要求,掌握: 青霉素G的抗菌作用机制和作用特点、抗菌谱、临床应用、过敏反应及防治;第一、二、三代头孢菌素特点。 熟悉: 青霉素G的体内过程、理化性质、细菌耐药机制;半合成青霉素的抗菌作用特点及临床用途 了解： 普鲁卡因青霉素G 及苄星青霉素的特点及应用；非典型内酰胺类抗生素的药物及特点,思考题,四代头孢菌素的特点？ 青霉素类抗生素的分类？,
