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1、冠心病患者的血脂管理-路在何方,库车县人民医院心内科-丰明俊 2016年5月19日,内容,一、血脂与冠心病 二、血脂异常管理指南的变迁 三、降脂治疗面临的困惑 四、血脂异常控制新措施,Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12.,WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1996; 335:1001-1009. LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1
2、389. TexCAPS:JAMA 1998; 279:1615-1622,Proportional reduction in event rate (SE),50%,40%,30%,20%,10%,0%,-10%,0.5,1.0,1.5,2.0,Reduction in LDL cholesterol (mmol/L),21%,Major Vascular Events,CTT：LDL-C降低与主要血管事件 LDL-C每降低1mmol/l，MVE风险降低20%,Lancet 2005; 366: 1267-78,内容,一、血脂与冠心病 二、血脂异常管理指南的变迁 三、降脂治疗面临的困惑 四、
3、血脂异常控制新措施,高危100mg/dl(最佳70mg/dl),美国NCEP ATPIII1,2004 年,极高危80mg/dl 高危100mg/dl,中国成人血脂防治异常指南,2007年,高危2mmol/L(77mg/dl) 或50%,加拿大血脂异常和心血管病防治指南,2009年,高危2.5mmol/L,极高危1.8mmol/L和或50%,欧洲ESC/EAS 血脂异常治疗指南,2011年,1620,ESC心血管疾病预防指南,2012年,不设LDL-C具体目标值,ACC/AHA 降低ASCVD风险治疗指南,2013年,目标非HDL-C；LDL-C ；apoB,NLA血脂异常管理建议,2014年
4、,血脂异常管理指南变迁,高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格,高危2.5mmol/L,极高危1.8mmol/L和或50%,降脂达标新主张：,极高危患者需要更强降脂：降 LDL-C 达,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818, 极高危：确诊的心血管疾病 *（如 通过侵入或非侵入性检查 *诊断的CVD）、陈旧性心梗、 ACS 、冠脉血运重建（ PCI或CABG ）、其他动脉血运重建术、 缺血性卒中和外周动脉疾病、 2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官损害 、中重度CKD或SCORE评分 10%,*如冠脉造影、核医学成像、负荷超声心
5、动图、超声发现颈动脉斑块, 高危：单个危险因素明显提高（如家族性血脂异常和严重高血压）， SCORE评分5% 且,10%,2011 年ESC/EAS血脂异常治疗指南,ASCVD 管理成为新指南关注的焦点,降低ASCVD风险和事件被指南一致推荐为治疗的最终目标,2013 ACC/AHA cholesterol guideline,2014 NLA DYS management recommendation(draft),2013 IAS positioning paper,2014 NICE guideline,内容,一、血脂与冠心病 二、血脂异常管理指南的变迁 三、降脂治疗面临的困惑 四、血脂
6、异常控制新措施,Low-density lipoprotein cholesterol of less than 70 mg/dL is associated with fewer cardiovascular events in acute coronary syndrome patients,Therapeutics and Clinical Risk Management 2015:11 659667,血脂异常 - 所有患者 -,Gitt et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2011; online,Statin under-use and low pr
7、evalence of LDL-C control among U.S. adults at high risk of coronary heart disease,Am J Med Sci. 2014 August ; 348(2): 108114.,他汀类治疗后LDL-C未达标的高危患者的治疗选择,1. 他汀类剂量加倍,2. 更换为更有效的他汀类,3. 使用非他汀类药物联合治疗,他汀类: “6原则”,10,20,40,80,LDL减少（%）,mg 他汀类,*此非比较性研究，为各产品说明书报告的副作用发生率,他汀剂量翻倍: 最大剂量发生潜在副作用,20,40,80,10,20,40,80,0
8、,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,肝酶升高 (病人%),80,40,1.7 ,4 ,2.3 ,20,他汀剂量 (mg),阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,他汀类治疗后LDL-C未达标的高危患者的治疗选择,1. 他汀类剂量加倍,2. 更换为更有效的他汀类,3. 使用依折麦布-他汀类联合治疗,可定40mg未在中国上市,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,他汀类治疗LDL-C未达标的高危患者的治疗选择,1. 他汀类剂量加倍,2. 更换为更有效的他汀类,3
9、. 他汀类与其他类药物联合治疗,ACCORD血脂试验：预先设计的大血管事件次要终点,* P 值根据期间监测情况进行调整.,胆固醇转运蛋白：尼曼-匹克C1型类似蛋白 Niemann-Pick C1 Like 1,2019/4/19,The Discovery and Development of Zetia,MTP,膳食 胆固醇,胆源性 胆固醇,肠细胞,肠腔中的 胆固醇,胆酸,食縻中的 胆固醇,胆固醇,胆固醇酯,乳縻微粒,转运蛋白或被动扩散？,NPC1L1,依折麦布有效降低LDL-C水平,Bays,et al.Clin.Ther,2001; 23:1209-30.,依折麦布与任何他汀联合使用时比
10、单独使用他汀多降低 19 至 23 的 LDL-C,他汀,他汀+依折麦布,Davidson, JACC 2002;40:2125 Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 Melani, EHJ 2003;24:717-728 Kerzner, AJC 2003;91:418-424 Gagne, AJC 2002;90:1084-1091,葆至能，降幅 50%,瑞舒伐他汀10mg (n=475),依折麦布/辛伐他汀10mg/20mg (n=476),Catapano AL,et al.Curr Med Res Opin. 2006 ;22(10):2
11、041-2053.,葆至能，降幅 50%,Foody JM, et al. Am J Cardiol 2010;106(9):1255-1263.,P0.001,1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-91; 3. Farnier M et al. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernndez
12、JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27,他汀类治疗未达标患者 加用依折麦布的疗效，额外降LDL-C达27%,依折麦布/他汀联合治疗: 互补机制，胆固醇合成及吸收双重抑制,荟萃分析：依折麦布与他汀联合治疗 不增加他汀的不良反应,Toth PP, et al. Int J Clin Pract 2012;66(8):800-812.,药物相关 不良反应,药物相关 严重不良反应,药物相关不良反应而停药,血脂异常相关剩留风险受到关注,尽管当前的标准治疗包括LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的剩留血管风险仍然在多数患者中持续存在。
13、这类患者的血脂异常表现为：TG升高、HDL-C水平较低，或同时伴随有载脂蛋白B和非HDL-C升高，被称为“致动脉粥样硬化性血脂异常”。,Am J Cardiol2008，102(Suppl)：1K-34K,由R3i（全球减少剩余风险行动）国际指导委员会委员发布,缓释烟酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依泽替米被贝10mg/d,新指南不支持非他汀治疗的获益,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print Boden William E, et al. N Engl J Med
14、2011;365:2255-67,近期HPS2-THRIVE，也未能达到主要终点而被提前终止,European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445 http:/www.theheart.org/article/1515533.do,以升高HDL为靶点的其他药物治疗,胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂：torcetrapib ILLUMINATE研究（2007年） 15000例冠心病患者随机接受 阿托伐他汀 阿托伐他汀torcetrapib 中期分析表明torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀单药组增加，研究提前终止。
15、torcetrapib组收缩压升高4.6mmHg，CRP炎症因子表达增加，这些变化可能影响了它的抗动脉粥样硬化作用。,The ACCELERATE Trial Impact of the Cholesteryl Ester Transer Protein Inhibitor Evacetrapib on Cardiovascular Outcome,主要有效终点的累积发生率,次有效终点,不良临床以及生物化学事件,目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终,Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99.,Bad years for HDL,https:/ 其在三期临床试验ODYSSEY、COMBO 及GAUSS-2试验中证实能有效降低LDL。 目前，有2种此类药物Alirocumab及Evolocumab于2015年通过美国FDA审批； 主要适应证为杂合子家族性高胆固醇血症及需进一步降脂治疗的临床动脉粥样硬化硬化性心血管疾病。,GAUSS-3 研究,GAUSS-3试验,GAUSS
