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1、内酰胺酶抑制剂的临床应用,2,-内酰胺酶抑制剂,病原菌质粒传递产生-内酰胺酶，致使一些药物-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。 -内酰胺酶抑制剂是一类-内酰胺类药物，可与-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。,发展历史及进程,克拉维酸是从链霉菌的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成,哌拉西林他唑巴坦上市,1980,-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制,80年代日本大鹏公司合成了他唑巴坦,型,主要底物是头孢菌素类 由染色体突变介导目前分离合成的-内酰胺酶抑制剂对它无效 肠杆菌属、不动
2、杆菌属、假单孢菌属、流感嗜血杆菌属、枸橼酸杆菌及脆弱拟杆菌产等。,型,由染色体突变介导 主要水解底物是青霉素类 -内酰胺酶抑制剂（如：克拉维酸、他唑巴坦等）对其有效， 产酶菌为葡萄球菌属、变形杆菌属及假单孢菌属等。,型,由肠杆菌属产生，属质粒介导。 对-内酰胺酶抑制剂敏感。 水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。,型,型由肠杆菌属产生 为染色体介导 对-内酰胺酶抑制剂敏感， 主要水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。,型,由肠杆菌属产生，为质粒介导的 -内酰胺酶抑制剂对其有效，主要水解底物是异恶吐青霉素类。 注：超广谱酶是质粒介导的-内酰胺酶。,按作用分为三类,（1）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、双
3、氯西林等； （2）不可逆的竞争性抑制剂，既与-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等； （3）非竞争性抑制剂，不与-内酰胺竞争酶的催化活性部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。,克拉维酸,克拉维酸,克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多内酰胺酶，是第一个应用于临床的内酰胺酶抑制剂。 当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其抑制酶活性较低.,抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形杆菌所产
4、生的酶。 3 其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多-内酰胺酶。 本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。 对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。,主要品种,替卡西林克拉维酸（ 3:1） 用于产酶肠杆科细菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌等感染； 阿莫西林克拉维酸钾 （2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1） 在胃酸中稳定，主要分布在细胞外液，在尿中的药物浓度较高，对耐氨苄西林和阿莫西林的产-内酰胺酶菌株作用较强，主要用于产酶耐药菌引起的轻中度感染。,舒巴坦,舒巴坦属于青霉烷砜类的内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的
5、此类抑制剂。能与多种内酰胺类抗生素联合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。 不可逆的、竞争性-内酰胺酶抑制剂，通过竞争-内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。,由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。 舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。 是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制剂。,主要品种,氨苄西林+舒巴坦（1:1,2:1） 两者协同作用使-内酰胺酶钝化，抗菌效力增强，常用于产酶金葡菌，流感杆菌、卡他莫拉菌、产酶肠杆菌、厌氧菌所致各种感染。 阿莫西林+舒巴坦（2:1） 抑制细菌
6、转肽酶，阻止细菌细胞壁合成过程中粘肽的交联反应，破坏细胞壁的完整性，同时促发细菌自溶系统，使菌体崩解,主要品种,哌拉西林+舒巴坦（4:1） 血、尿及组织浓度高，适用于同时患有多发疾病预后不良的耐药菌感染。 美洛西林+舒巴坦（4:1） 对严重耐药菌感染的临床疗效与头孢吡肟相当，在治疗胸腹腔感染、脑膜炎及泌尿生殖系统感染中显示明显优势。,主要品种,头孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1) 能有效分解致病菌-内酰胺酶，从而增强头孢哌酮对葡萄球菌、假单胞菌、脆弱拟杆菌的活性。 对呼吸道、皮肤软组织及泌尿系统的中重度感染疗效较好。,他唑巴坦,他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的高效内酰胺酶抑制剂。是目前临床
7、效果最佳的内酰胺酶抑制剂。 弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好、抑酶谱广等优点。 能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的-内酰胺酶，对染色体介导的型酶也有效。 能增强对一般革兰氏阴性杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。,主要品种,哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1） 他唑巴坦与哌拉西林有很好的药动学同步性，对产酶菌和厌氧菌其抗菌活性是哌拉西林的48倍，比第三代头孢菌素活性更强。 5 下呼吸道、泌尿道、腹腔内、皮肤软组织感染,主要品种,阿莫西林+他唑巴坦（2:1） 改善抗生素产酶耐药的情况，主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、淋巴组织感染及关节感染。,最新进展阿维巴
8、坦,与酶可逆性共价结合新型的-内酰胺酶抑制剂，目前处于期临床试验。 对C类酶作用显著，且不会诱导-内酰胺酶产生。 阿维巴坦能渗透到微生物体内是联用抗生素活性增强的关键因素。 药代动力学稳定、无严重毒副作用、耐受性强。最常见不良反应为头痛、口干、发热等。,The -lactamase inhibitor NXL 104 does not induce ampC -lactamase expression in enterobacter cloacae,小结 三种酶抑制剂的抑酶作用比较,舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌产生的、和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色体
9、介导的型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。,注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的-内酰胺酶抑制剂。,克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较（IC50）,小结,舒巴坦肾功能正常者每 6小时给药一次，0.5g；肾小球滤过率为每分钟 1530ml、514ml和 5ml时，给药次数分别为每日2次、每日1次及隔日1次。 舒巴坦除了可以抑制鲍曼不动杆菌所产的-内酰胺酶的活性外，还可以与鲍曼不动杆菌的PBPs 2a结合，从而体现其对鲍曼不动杆菌的独特杀菌作用。 克拉维酸在脑脊液和脑组织中浓度甚微 细菌性脑膜炎患者静脉给舒巴坦1g，l4小时后脑脊液中舒
10、巴坦为0.512g/ml。,参考文献,1戴亦晖，王小虹，赵丹.-内酰胺酶抑制剂的应用，辽宁药物与临床，2003,6（4），200-201 2白国义，马桂秋，侯曼玲等，-内酰胺酶抑制剂的研究进展。 3 Asada K,Inaba Y,Acta Biochim Pol, Evolution and resistance expression of MRSA. Evaluation of beta-lactam antibiotics against a set of isogenic strains with different types of phenotypic expression. 19
11、95;42(4):517-24,参考文献,4张春辉，张晓根，-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的研究进展，中医医药杂志，2008（4） 5Jones RN,Pfaller MA,Doer GV,et al.Antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broad-spectrum -lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the United States.Diagn Micobiol Infect Dis,1998,30:215. 6沈婉琼，他唑巴坦与舒巴坦的区别，中国血液净化，2003,2（9），517-518,7Miossec C,Claudon M,Platel D,et al. The -lactamase inhibitor NXL 104 does not induce ampC -lactamase expression in enterobacter cloacae【C】.46thICAAC,2006,Poster F-128 8曾志旋，曹胜华，陈林，新型-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的研究进展。国外医药抗生素分册，2014,35（2），58-62,Thank You !,
