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1、前列腺癌的全雄阻断,昆明医学院附一院 曹宁生,历史回顾：,Pca的内分泌治疗不是一个新课题，追踪它的发展历史可到一个世纪以前： 1893年 White提出睾丸切除治疗BpH，获得一定临床疗效。 启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。,1941年 Huggins首先倡导睾丸切除治疗Pca明显改善患者一般情况，延缓病情进展，获诺贝尔奖。,Charles Brenton Huggins,Endocrine-induced regression of cancers Conclusions：Prostate cancers are hormone-dependent and these cel
2、ls die when supporting hormones are eliminated,前列腺癌激素治疗的奠基人,去势治疗前列腺癌的提出： 切除睾丸或使用 己烯雌酚 (DES)可以缓解前列腺癌患者症状 ，并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。,Huggins,Nobel Prize,1971年 Schally 合成LHRH-A进行药物去势，减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。,两次在Pca研究领域内获奖都是有关内分泌治疗，使内分泌治疗在Pca治疗领域内获得明确地位。,近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在基础研究方面的不断深入，使内分泌治疗概念的基础理论、临床应用不断发展与完善，现已成为Pca治
3、疗领域内一个不可缺少的重要内容 。,Pca是异质性很强的恶性肿瘤，有其独特的生物学行为特性，但本质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细胞癌变后仍保留了原来的生物特性。,内分泌治疗目的阻断雄激素对Pca的继续作用，造成癌细胞不利的生长环境，促进癌细胞凋亡，控制病情进展，延长患者生命。,雄激素阻断的途径：,1、去除T的来源外科或药物去势 2、抑制垂体释放黄体生成素（LH）如E2应用 3、抑制类固醇的合成，使T生成受阻如氨基导眠能。 4、阻断T对靶器官的效应作用。 二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，治疗方式日趋多样化,全雄阻断,前列腺所依赖的雄激素来源,肾上腺雄激素,外周细胞,脂肪肌肉,血液循
4、环,肾上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睾丸间质 细胞,下丘脑,脑垂体,反馈调控,抗雄激素药物的提出,能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的 相互作用以抑制前列腺癌的生长,抗雄激素,抗雄激素,甾类： 除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制LHRH及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。 非甾类： 与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如Fugerel (福至尔)、Nilutamide （尼鲁米特）、Bicalutamide（比卡鲁胺）等。,抗雄激素的化学结构,比卡鲁胺,羟基氟他胺,尼鲁米特 (RU 23908),环丙孕酮醋酸酯,纯抗雄激素的作用机制
5、,雄激素受体,纯抗雄激素,睾酮,双氢睾酮,1,500,5,竞争性抑制，有受体结合活性为 1:5:500,血清睾酮 血清双氢睾酮 LH 性冲动 性功能 乳房发育,非甾类 升高 升高 升高 不变 不变 有,甾类 降低 降低 降低 降低 降低 无,甾类vs.非甾类抗雄激素,纯抗雄激素的比较,氟他胺,尼鲁米特,比卡鲁胺,每日服用一次 乳房触痛 70 乳房肿胀 55 性欲维持 100,每日服用一次 暗适应延迟 40 酒精不耐受 10 恶心呕吐 6 间质肺炎 3,每日服用3次 乳房发育 61 腹泻、腹痛 15 罕见淤胆性肝炎,抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗方式多元化,激素治疗的可选方式,去势治疗（
6、Castration） 抗雄激素（Anti-androgen） 全雄阻断（TAB） 最大雄激素阻断（MAB） 联合激素治疗（CAB）,MAB或CAB机制,肾上腺产生的睾酮：510% 睾丸产生睾酮：9095% LHRHa通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮，手术去势直接去除睾丸来源的雄激素，但均对肾上腺来源的睾酮没有影响。 抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHT的作用 去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全,客观依据,D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果 疾病进展：平均12-18月 存 活 率：平均23年 部分切除睾丸的患者，前列腺中存在40浓度的DHT 静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，30分钟后在前列
7、腺内检测到携带标记物的DHT,Ernstoff MS et al. Prostate cancer, 1998 Geller J et al. J Urol 1984, 132:693 Harper ME et al. J Endocrinol, 1974, 60: 117,CAB治疗后DHT的清除,前列腺内DHT,nd,Labrie et al, Antiandrogens in Prostate Cancer 1996; ESO Monograph, Springer: 63,去势前,去势后,联合治疗,nd=检测不到,IPCSG: 研究设计,晚期前列腺癌 (M0, M1) (n=586),
8、随机分组,戈舍瑞林 3.6 mg (n=293),戈舍瑞林 3.6 mg +氟他胺 (n=293),Tyrrell et al . Eur Urol. 2000 Feb;37(2):205-11,IPCSG: 总生存率,戈舍瑞林 3.6 mg + 氟他胺 (n=293),戈舍瑞林3.6 mg (n=293),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,时间 (年),生存病例%,p=0.172,30,50,70,90,10,无明显差异,Tyrrell et al . Eur Urol. 2000 Feb;37(2):205-11,EORTC 30853
9、 试验: 研究设计,已转移 (M1) 前列腺癌,随机分组,戈舍瑞林3.6 mg +氟他胺 (n=155),双侧睾丸切除术 (n=155),Denis et al . Eur Urol. 1998;33(2):144-51,EORTC 30853: 总生存率,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,戈舍瑞林 + 氟他胺 (n=155),睾丸切除术 (n=155),时间 (年),生存病例%,70,50,30,10,90,有明显差异,Denis et al . Eur Urol. 1998;33(2):144-51,许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯去势，但是得出的结论仍存
10、在争议。,全雄阻断vs单纯去势（无显著差别）,全雄阻断vs单纯去势（有显著差别）,将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行综合分析，其结果也是可信的。,META-ANALYSIS,PCTCG (荟萃分析),Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group* (前列腺癌临床试验合作组) Lancet 355(9214): 1491-
11、1498, 2000,入选标准,1991年前开始的临床随机对照试验 随访时间至少大于1年 最终选出27项试验资料进行分析 样本总量8275例，半数患者70岁 随访时间平均5年,抗雄药物的选择,尼鲁米特：1688例（20） 氟他胺：4803例（57） 醋酸环丙孕酮：1784例（21） N/A：183例（2）,分析结果（1）,5932例已死亡（72） 80患者死于前列腺癌 5年存活率 MAB： 25.4 去势： 23.6 ,无统计学差异,分析结果（2）,使用CPA患者5年存活率 MAB： 15.4 去势： 18.1 ,有统计学意义 p=0.04,使用非甾类抗雄药物者 MAB： 27.6 去势： 2
12、4.7 ,有统计学意义 p=0.005,CPA: 醋酸环丙孕酮,结论,晚期前列腺癌患者使用MAB治疗，5年存活率较单独去势治疗提高23(可信区间05)。 MAB方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼鲁米特），则与单独去势治疗组的5年存活率产生统计学意义的差别（轻度的优势）。 但是，临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、生活质量等因素。,应该如何选择抗雄药物,Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced pros
13、tatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group.,CCSG 临床试验,试验目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻断中bicalutamide和flutamide的疗效差异,Schellhammer . Urology. 1997 Sep;50(3):330-6,Schellhammer . Urology. 1997 Sep;50(3):330-6,试验设计,进展期前列腺癌 (n=813),随机分组,LHRH-A +比卡鲁胺50mg,LHRH-A +氟他胺250mg（3/日）,试验结果,180周,148周,flutamide LHRH-A,bicalutamide LHRH-A,目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合抗雄治疗的临床试验,无明显统计学差异,平均存活时间,目前尚无资料表明在全雄阻断中bicalutamide 和flutamide对于延长患者生存时间存在显著的差异，期待更深入的研究探讨。,结 论,内分泌治疗能获得明显疗效，但它只是改善症状，延缓病情进展的姑息治疗，不能达到根治目的，最终出现病情进展。,非雄激素依赖细胞的增生使内分泌治疗失效，是当前治疗中最大的难点，也是今后研究的重点方向。,谢 谢,
