利尿药及脱水药_7 (2)课件

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1、第七章 利尿药及脱水药,西南农业大学药学教研室 曾中良,教学目标：,了解利尿药与脱水药的药理作用与临床应用。 学会严格区分利尿药与脱水药的作用，并能在临床上的正确运用。,本章教学内容（知识与技能点）：,利尿药的概念、作用与应用：代表药：噻嗪类、速尿 脱水药的概念、作用与应用：代表药：甘露醇、尿素,要求与说明：,利尿药与脱水药有异曲同工之作用，虽然均有脱去机体中的多余水分之作用，但发生的部位不同，用药就不同。 垂体后叶制剂与麦角制剂虽有相同的作用，但在临床上有时侯可通用，但有时侯却绝对要分别使用，不可代替，否则会出现严重后果，不堪设想。,利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾脏、能促进电

2、解质及水排出的一类药物。 20世纪30年代大剂量使用磺胺治疗细菌感染时，发现病人排碱性尿，引起代谢性酸中毒。进一步研究发现这是由于磺胺抑制了肾脏内的碳酸酐酶，而碳酸酐酶可催化二氧化碳和水结合成碳酸，再分解成碳酸氢根离子和氢离子，氢离子分泌到管腔和钠离子进行交换，从而促进钠离子的重吸收。因此磺胺可抑制二氧化碳产生氢离子，氢离子钠离子交换减少，钠离子不被重吸收而排泄，同时尿量增加。此发现促使人们开展磺酰胺类利尿剂的研究。,第一节 利尿药,一、肾脏泌尿生理及利尿药作用部位 尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌而实现的。 (一)肾小球滤过 血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可滤过

3、而形成原尿，约99%的原尿在肾小管被再吸收。 增加肾血流量及肾小球滤过率可利尿，但作用极弱。（咖啡因、氨茶碱、洋地黄） 目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。,(二)肾小管 1.近曲小管 再吸收60%65% Na+，90%NaHCO3 吸收机制： Na+通过腔膜侧进入胞内 Na+-H+反向转运系统与H+按11进行交换而进入细胞内 H+的产生来自H2O与CO2所生成的H2CO3，这一反应需上皮细胞内碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解离成H+和HCO3-，H+将Na+换入细胞内，然后由Na+泵将Na+送至组织间液 通过基底膜离开细胞： 能量来源：钠泵(K+、Na

4、+、-ATPase)驱动，,2. 髓袢升枝粗段 吸收原尿中30%35%的Na+，而不伴有水的再吸收。 是高效利尿药的重要作用部位 K+-Na+-2Cl-共同转运(co-transport)系统：将2个Cl-，一个Na+和一个K+同向转运到细胞内。 转运动力：动力来自间液侧K+、Na+-ATP酶对胞内Na+的泵出作用，即共同转运的能量来自Na+浓度差的势能，进入胞内的Cl-，通过间液侧离开细胞，K+则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成K+的再循环。,稀释功能：原尿流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水(free water

5、) 肾髓质高渗：NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。 浓缩功能：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。,3. 远曲小管及集合管 吸收原尿Na+约5%10%。 方式： Na+-Cl-同向转向机制 噻嗪类 Na+-H+交换：H+和氨结合 Na+-K+交换过程，这是在醛固酮调节下进行的。,二、常用利尿剂 高效利尿药（呋塞米、依他尼酸） 中效利尿药 低

6、效利尿剂,（一）、强效利尿药 药物：呋噻米（furosemide,速尿） 依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸）,理化性质,化学名为5-氨磺酰基-4-氯-2-（2-呋喃甲基）氨基 苯甲酸，又名速尿。 本品为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，无味。熔融时同时分解。不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、丙酮及碱性溶液中，略溶于乙醚、氯仿。本品具有酸性，其pK 为3.9 。本品的氢氧化钠溶液加硫酸铜试液生成绿色沉淀。本品的乙醇溶液加对二甲氨基苯甲酸后显红色。,呋噻米（furosemide,速尿）,【特点】,为间羧苯磺酰胺衍生物， 为强效利尿药，起效快，作用时间短， 对碳酸酐酶无抑制作用， 主要抑制髓袢升

7、支粗段K+-Na+-2Cl-同向转运系统妨碍NaCl的重吸收，抑制氯离子的主动重吸收。 影响尿的稀释功能和浓缩功能。 临床用于各种严重水肿及预防急性肾功能衰竭 主要不良反应是水电解质紊乱，耳毒性。,药动学,易从胃肠道吸收 犬生物利用度77%，消除半衰期1-1.5hr 静注：1/3经肝排泄、2/3经肾 草食、肉食动物剂量、时间差异较大,【药理作用】 1. 利尿作用：作用强大，与剂量有关，有个体差异 机制：抑制肾小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同转运(co-transport)系统，妨碍NaCl的重吸收，抑制了 稀释功能；浓缩功能。 K+-Na+、H+-Na+交换增加 2. 扩血管：扩张小

8、动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。,【临床应用】各种动物 1. 水肿：严重水肿，牛乳房水肿、不常规应用 2. 急性肺水肿、肺充血和脑水肿 3. 马鼻出血 4. 加速毒物排出：配合输液（苯巴比妥、水杨酸盐中毒） 5. 临床上用于治疗心因性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、尿毒症、高血钾症等，多用于其它利尿药无效的严重病例。 6. 注意保钾、禁用于无尿症,【不良反应】 1. 代谢性碱中毒: 水与电解质紊乱: 过量使用 脱水 低血容量: 贫血、白细胞减少 低血钾： 低血钠： 注意纠正低血Mg2+,2. 胃肠道反应：恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血

9、。 3.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。 耳毒性主要发生在使用高剂量利尿药时。,【药物相互作用】 氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。 非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。,【用法与用量】,内服，1次量，马、牛、羊、猪2毫克/公斤体重，犬2.55毫克/千克体重，猫2.5毫克/千克，1日2次。 肌内注射或静脉注射，马、牛、羊、猪0.5-1毫克/千克体重，1日1次。,(二)中效利尿药 噻嗪类利尿药 噻嗪类(thiazides)利尿药基本结构相似。 利尿药作用从弱到强的顺序依次为： 氯噻嗪(chl

10、orothiazide) 氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 氢氟噻嗪(hydroflumethiazide) 苄氟噻嗪(bendroflumethiazide) 环戊噻嗪(cyclopenthiazide) 氯酞酮(chlortalidon)无噻嗪环结构，但其药理作用相似，噻嗪类药物的效能相同。,【体内过程】 口服吸收良好，吸收率80%。 （氯噻嗪吸收率只有30%35%,稍差） 在体内不被代谢 排泄 肾小球滤过及近曲小管分泌；少量由胆汁排泄。,【药理作用】 利尿作用 中等强度利尿 机制：作用于髓袢升枝粗段皮质部(远曲小管开始部位)干扰Na+、Cl-共同转运系统，减少NaCl的

11、重吸收。同时伴有K+的丢失。 对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H+-Na+交换，略增加HCO3-的排泄。,【临床应用】 1. 水肿 轻中度水肿（心性水肿、乳房水肿） 2. 降血压： 3. 尿崩症：轻型,【不良反应】 1.电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。 2. 高尿酸血症及血尿素氮增高 与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少。 3.升高血糖 抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。,【用法与用量】,内服，1次量，马、牛、1-2 毫克/公斤体重，羊、猪2-3毫克/公斤体重，犬、猫34毫克/千克体重。,(三)低效利尿药 留钾利尿药 螺内酯(spironolactone) 氨苯蝶

12、啶(triamterene) 阿米洛利（amiloride）,螺内酯(spironolactone，安体舒通） 【作用与用途】 利尿作用弱，起效慢而维时久，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。 机制：结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和钾的分泌，表现出排Na+留K+作用。 用于伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防低血钾,【不良反应】 久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不良者禁用。 性激素样副作用。,氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride) 二者结构不

13、同但作用相同。 【作用和用途】 作用于远曲小管及集合管，阻滞Na+通道而减少Na+的再吸收，抑制K+-Na+交换，排钠增加利尿。K+排泄减少。 单用效果差，与噻嗪类合用。 【不良反应】 长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。 叶酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，引起肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。,第二节 脱水药 又称渗透性利尿药（osmotic diuretics）是指能使组织脱水的药物。 包括： 甘露醇 山梨醇 高渗葡萄糖等。,特点： 易经肾小球滤过； 不易被肾小管再吸收； 在体内不被代谢； 不易从血管透入组织液中。 大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而

14、产生脱水和利尿作用。,甘露醇（mannitol） 有较强的脱水和利尿作用。用于治疗脑水肿及脊髓外伤性水肿、肺水肿、其他组织水肿和肾功能衰竭引起的少尿症或无尿症 临床用20%的高渗溶液。 【药理作用】 1脱水作用：口服吸收极少。静注后，不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用。 2利尿作用 稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，增加管腔渗透压，减少Na+和水的重吸收。 3. 增加肾血流量 扩张肾血管，,【临床应用】 1急性少尿症衰竭、预防急性肾功能衰竭 维持足够的尿流量 稀释有害物质 改善急性肾衰早期的血流动力学变化 2脑水肿及青光眼 脑水肿首选药 降低青光眼患者的房水量及眼内压，短期用于急性青光眼，或术前使用以降低眼内压。 3. 毒物排泄：阿司匹林,【用法与用量】,静脉注射，1次量，20%注射液，马牛500-1000ml，羊猪100-250ml,山梨醇（sorbitol）甘露醇同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，水溶性较高，可制成25%的高渗液使用，进入体内后可在肝内部分转化为果糖，故作用较弱。 葡萄糖 50%的高渗葡萄糖，易被代谢并能部分地从血管弥散到组织中，高渗作用维持不久，常与甘露醇合用以治疗脑水肿。,