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1、再论-阻滞剂的降压地位 蒋立新 中国医学科学院 阜外心血管病医院 中国协和医科大学 心血管病研究所,报 告 提 纲,-阻滞剂药理学特性简介 -阻滞剂的降压疗效及地位 -阻滞剂在降压中的具体应用 -阻滞剂在中国人中的耐受性,-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物,-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪 药物治疗学上重大进展 诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“自从 200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂 是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”,肾上腺髓质-肾上腺素 交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,交感神经介质及相应受体,
2、肾上腺素能受体亚型的分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,(Partial Agonist activity), - 受体阻滞剂作用模式图,-受体接受刺激,-受体被阻断,内在拟交感作用,儿茶酚胺,b受体阻滞剂,-受体阻滞剂的可能降压机制,减慢心率 + 降低心肌收缩力降低心输出量 中枢神经系统作用减少交感输出 抑制肾素释放减少血管紧张素 阻滞突触前膜上-受体减少NA的释放 重建压力感受器的敏感性 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用 增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类 - 高度心脏选择性的
3、1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol),-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （一级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心
4、脏保护 （二级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗,注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。 有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,部分-阻滞剂的药理学特性,-阻滞剂的降压疗效及地位 - MAPHY 和 STOP-H 研究 - BPLTTC 结果 - JNC-7 概览,-受体阻滞剂：高血压治疗一线药物,1948年 Ahlquist 首次描述了-、-受体在心血管药物 治疗中的作用 1958年第一个-受体阻滞剂(dichlorisoprenaline)被发现 196
5、2年Black JW发现了第一个用于临床的-受体阻滞剂(pronethalol) 1964年 Prichard BNC首次描述了propranolol 和 pronethalol的降压效应，从而开创了高血压治疗的新时代 经过多项临床试验的证据，1984年JNC首次将-阻滞剂推 荐为高血压治疗的一线用药且一直延续至今,倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 4064 岁男性门诊高血压患者 美托洛尔组（平均174mg/d） 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d） 治疗目
6、标：DBP95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,MAPHY：总死亡率曲线,Diuretics,Metoprolol,p=0.028,Years of follow-up,5,10,0,Cumulative No. of deaths,90,50,0,20,70,Risk reduction 22%,MAPHY: fatal + nonfatal events (time to first event),Coronary events,Cumulative No. of events,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,
7、0,Stroke events,Risk reduction 24%,Diuretics (144/1625),Metoprolol (111/1609),p=0.0010,Diuretics,Metoprolol,Years of follow-up,瑞典老年高血压试验（STOP-H）,前瞻性、随机、双盲临床试验（7084岁老年高血压患者） 1627例患者(SBP 180230 或 DBP 105120mmHg) - 治疗组(812例，选择四种药物之一作为起始治疗* ) - 安慰剂组(815例) 平均随访25个月 主要终点：中风/心肌梗死/其他心血管病死亡 结论： 抗高血压药物治疗能显著降低
8、老年高血压患者的心血管病病残率、心血管病死亡率、总死亡率,* 阿替洛尔/美托洛尔/吲哚洛尔/氢氯噻嗪+阿米洛利，2/3患者用-阻滞剂+利尿剂,Dahlf B, et al. Lancet 1991,STOP-H：主要终点和死亡率,* 每1000病人年的事件发生率,Dahlf B, et al. Lancet 1991,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration Second cycle of overview analyses,Institute for International Health,Contributing
9、trials,Second cycle (n= 162,341),AASK ABCD (H) ABCD (N) ALLHAT ANBP2 CAPPP CONVINCE ELSA HOPE HOT,IDNT INSIGHT JMIC-B LIFE NICOLE NICS-EH NORDIL PART-2 PREVENT PROGRESS,QUIET RENAAL SCAT SCOPE SHELL STOP-2 SYST-EUR UKPDS-HDS VHAS,Newer blood pressure lowering agents versus placebo More intensive ver
10、sus less intensive blood pressure lowering regimens Blood pressure lowering regimens based on different drug classes,Aims,To compare the effects on mortality and major morbidity of:,Primary outcomes Stroke Coronary heart disease Heart failure (fatal or hospitalised) Total cardiovascular events (comp
11、osite of all above) Cardiovascular mortality Total mortality,Pre-specified outcomes,STROKE Comparisons of active treatments and control,RR (95% CI),Favours active,Favours control,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference (mm Hg),0.72 (0.64,0.81),ACE vs. placebo,0.62 (0.47,0.82),CA vs. placebo,0.77 (0.
12、63,0.95),More vs. less,-5/-2,-8/-4,-4/-3,STROKE Comparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference (mm Hg),1.09 (1.00,1.18),ACE vs. D/BB,0.93 (0.86,1.01),CA vs. D/BB,1.12 (1.01,1.25),ACE vs. CA,2/0,1/0,1/1,CORONAR
13、Y HEART DISEASE Comparisons of active treatments and control,RR (95% CI),Favours active,Favours control,BP difference (mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,0.96 (0.82,1.12),0.78 (0.62,0.99),0.80 (0.73,0.88),-5/-2,-8/-4,-4/-3,CA vs. placebo,More vs. less,ACE vs. placebo,CORONARY HEART DISEASE Comparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,BP difference (mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,0.96 (0.88,1.05),1.01 (0.94,1.08),0.98 (0.91,1.05),ACE vs. CA,CA vs. D/BB,ACE vs. D/BB,2/0,1/0,1/1,HEART FA
