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1、,第三十八章 -内酰胺类抗生素,【化学结构】,头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,青霉素类： 6-氨基青霉烷酸 6-APA,-内酰胺环,-内酰胺环,1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿,-内酰胺类是一类其结构中含有-内酰胺环的抗菌素，青霉素（penicillin，PC）和头孢菌素（cephalosporine C， CS）是这类药物的代表。青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1928年；1945年发现了头孢菌素；六十及七十年代，分别发展了半合成PC和CS类抗生素。1976年日本藤泽公司发现诺卡杀菌素；英国Beecham公司发现克拉维酸（棒酸），1978年美国Merck公司发现硫
2、霉素。,诺卡杀菌类单环衍生物（1976，日本藤泽公司,克拉维酸（棒酸），七十年代，英国,硫霉素类，1978年，美国Merch公司,第一节 抗菌作用机制和耐药性,一、抗菌作用机制,1. 机制 （1）抑制黏肽合成酶活性，阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而抗菌。 a. 药物与靶酶青霉素结合蛋白(PBPs)结合 b. 抑制黏肽合成酶催化的黏肽交联反应 c. 细胞壁缺损，菌体膨胀裂解 （ 2）触发细菌自溶酶活性细菌自溶 人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体的毒性小。,粘肽,三维网状结构,青霉素结合蛋白 （粘肽合成酶）,细胞壁,-内酰胺类抗生素,2. 青霉素结合
3、蛋白 （penlicillin binding proteins, PBPs):,膜蛋白（占1%） 黏肽合成酶功能青霉素作用靶点 每种菌种不同 PBPs1,2,3细菌存活、生长繁殖所必需 PBP1A、 PBP1B与细菌细胞延伸有关 青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与其有高亲和力 PBP2与维持细菌细胞外型有关 美西林、棒酸、亚胺硫霉素等选择性与其结合 PBP3与PBP1A相同，与中隔形成和细菌分裂有关 PBPs4,5,6非必需 与D-D丙氨酸羧肽酶的活性有关,二、细菌的耐药性,1.产生水解酶 -内酰胺酶药物水解（水解机制） 青霉素酶、头孢菌素酶 2.酶与药物结合阻止药物入靶位（牵制机制） 广谱青霉
4、素类、第II、III代头孢菌素 3.改变PBPs结构: （耐甲氧西林的金葡菌，MRSA） 新的PBPs 、 PBPs量、 PBPs亲和力 4.改变菌膜通透性 外膜孔道蛋白（OMP） 5.细菌缺乏自溶酶 金葡菌,第二节 青霉素类抗生素,天然来源的青霉素：青霉素G 合成的青霉素 耐酸的青霉素类：iv青霉素G、po青霉素V 耐酶的青霉素类：iv氯唑西林、po甲氧西林 广谱的青霉素类：iv氨苄西林、 po阿莫西林、 抗铜绿假单孢菌广谱 iv羧苄西林 抗G(-)杆菌：iv美西林 、po匹美西林,青霉素G ( Penicillin G）,天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和K等多个品种，其中以青
5、霉素G的收率最高，而且性质较稳定。青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。不耐酸，口服吸收差。,B,A,一、天然青霉素,（一）理化性质,干粉： 稳定 水溶液：不稳定，用前配置 放置24小时，失效， 致敏物增加200倍 效价：PG-Na+ 1mg = 1670U PG-K+ 1mg = 1598U,（二）体内过程 吸收：PG不耐酸 不宜口服、宜肌注 t1/2为0.5-1h 延长作用时间： 普鲁卡因青霉素（水混悬剂）
6、 维持24h 苄星青霉素（油剂） 维持15d 分布：广泛，包括关节腔、心包、胸腔 眼睛、前列腺、CNS分布少 炎症时眼、脑分布，用于脑膜炎 细胞外液 脂溶性低 排泄：原形肾小管（90），肾小球（10） 丙磺舒PGPG血浓度，t1/2延长,（三）抗菌作用 繁殖期杀菌 最低杀菌浓度为最低抑菌浓度的4倍 窄谱： G+ 球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌 G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌 G- 球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 G- 杆菌: 流感杆菌、百日咳鲍特菌 螺旋体、放线杆菌 ：梅毒、牛放线杆菌,（四）临床应用,1. 敏感G/ G-球菌、 G杆菌、螺旋体感染首选
7、药 溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎 草绿色链球菌：心内膜炎（常与氨基糖苷类和用） 淋球奈瑟菌：淋病 2. 螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热 3. G杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌 （应与抗毒素和用）,（五）不良反应,1. 变态反应 青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高的，约0.7%10%（平均5%）。各种类型的变态反应都可出现。 原因：降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素G或6-APA高分子聚合物所致。 症状：过敏性休克（4-1510万）、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少。,不良反应的防治(过敏反应) 1. 询问过敏史 2. 避
8、免滥用和局部应用 3. 避免饥饿时注射 4. 不在没有急救药品和设备的条件下使用 5. 初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试 6. 注射液要现配现用 7. 用药后观察30min 8. 用肾上腺素抢救，皮下或肌内注射0.51.0mg，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药,2. 赫氏反应治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽等病时，出现的症状加剧现象。 表现： 全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快。 原因：螺旋体抗原与相应的抗体结合 病原体迅速裂解释放内毒素 3. 毒性反应： 钾盐大量静脉注易引起高钾反应和局部注射部位疼痛。 肌注局部发生周围神经炎。 鞘内注射大剂量引起青霉素脑痛：抽搐、
9、昏迷 4. 二重感染,五、不良反应,青霉素优点： 1. 高效 2. 低毒 3. 廉价 青霉素缺点： 1. 不耐酸 2. 不耐酶 3. 窄谱 4. 过敏反应,二、半合成青霉素,【分类】,耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 主要作用于G-菌的青霉素类,（一）耐酸、不耐酶口服 青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林 抗菌作用 抗菌谱=青霉素 作用弱 优点：耐酸，口服吸收好（60%） 临床应用：G(+)球菌引起的轻度感染及预防,抗菌谱青霉素G, 抗菌活性青霉素G 优点：耐酸、耐酶、可口服和注射 用于耐PG金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等 苯唑西林、氯唑西
10、林、双氯西林,（二）耐酶青霉素 口服或注射,G和 G- 有效，对G杆菌作用较强，对球菌、G杆菌、螺旋体作用弱于青霉素G,对铜绿假单孢菌无效。 氨苄西林（氨苄青霉素） 对肠球菌作用较强，用于伤寒、副伤寒、G杆菌所致败血症、肺、尿路及胆道感染 阿莫西林（羟氨苄青霉素） 对肺炎球菌、变形杆菌作用较强，用于敏感菌所致呼吸道、尿路等感染，消化性溃疡 不良反应：二重感染,（三）广谱青霉素（耐酸不耐酶）,羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林 抗菌作用 1.对G杆菌作用强，尤其是铜绿假单孢菌 2.G+氨苄西林 3.不耐酶，对耐药金葡菌无效 临床应用：烧伤继发感染 尿路感染 +庆大 协同作用,（四） 抗铜绿假单孢菌广谱
11、青霉素,（五）抗G杆菌青霉素,美西林、替莫西林、匹美西林po 窄谱，对G杆菌作用强，对G菌弱，对铜绿假单孢菌无效 与靶蛋白PBP2结合，使细菌变圆，代谢受抑制，但并不死亡。,第三节 头孢菌素类抗生素,青霉素 -内酰胺类 过敏反应常见 副作用 窄谱或广谱 耐药性,头孢菌素类 -内酰胺类 过敏反应少，与青霉素有交叉过敏 副作用少 广谱 与青霉素有交叉耐药性,头孢菌素类抗生素,天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素得其主核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再用化学合成方法在3位和7位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自1981年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和
12、正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代”分类。,一、抗菌作用 机制： 同青霉素 抗菌作用：繁殖期杀菌药 抗菌谱： G 、 G菌 与分代有关 对军团菌、衣原体、支原体和分枝肝菌无效,第一代 ：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯。 1. 抗菌谱：对G+菌有效，包括产青霉素酶金葡菌，作用小于PG；部分G-菌有效。 2. 对G-菌产生-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。 3.对肾脏有一定毒性 第二代：头孢孟多，头孢呋新，头孢克咯（口服） 1. 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 3. 肾毒性第2代头孢。 3. 对肾基本无毒性。 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定
13、 1. 抗菌谱：G+菌、G-菌有高效。 2. 对-内酰胺稳定性高第3代头孢。 3. 对肾基本无毒性。,分 类,一代,二代,三代,G+菌,G 菌,肾毒性,铜绿假 单胞菌,+,+,0,+,G菌感染,+,+,0,+,耐 酶,应用,0,G-菌感染,+,重症耐药G-菌,+,+,+,+,0,厌 氧,0,+,+,四代,+,+,+,三代耐 药感染,0,+,+,二、药动学 1. 吸收： 肌注、静脉、口服 2. 分布： 广泛 透过胎盘 第三代：穿透力强 心包、前列腺 房水、胆汁 血脑屏障 3. 排泄： 肾脏,第一代： G 菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染 第二代：G- 菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、
14、尿路感染 第三代：G- 菌所致严重感染，如败血症、腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。 第四代 ：对第三代耐药的感染,三、临床应用,四、不良反应 1过敏反应 过敏性休克、哮喘、药疹 与PG有交叉过敏反应5-10 2肾毒性（第I代，大剂量） 3二重感染（第III、IV代） 低凝血酶原血症（头孢孟多、头孢哌酮） 双硫仑样反应：不能饮酒 抽搐（大剂量）,第四节 非典型-内酰胺类抗生素,头霉素类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 氧头孢烯类,特点： 1. 抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢菌类似，G+菌作用第1代头孢。 2. 对厌O2菌（包括脆弱拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。 3. -内酰胺酶稳定
15、性高，故对G-菌作用强。 应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染。,头霉素类（头孢西丁）,泰能：亚胺培南/西司他丁（去氢肽酶抑制剂）、美罗培南 特点：广谱、强效、耐酶、毒性低，不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染无增多） 抗菌谱：G+菌，G-菌（包括绿脓，军团菌等），厌O2菌均极有效 对-内酰胺酶稳定性极高 体内易受肾去氢肽酶I（DHP-I）水解灭活，合用其抑制剂西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。 临床应用：G+/G-的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染,碳青霉烯类,氨曲南、卡卢莫南 窄谱，对G-菌作用强，对绿脓杆菌有效，但军团菌，厌O2菌耐药。 耐酶、低毒、不易耐药 应用：敏感G需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染,单环-内酰胺类,氧头孢烯类 拉氧头孢、氟氧头孢 抗菌谱及抗菌活性 = 第三代头孢 对-内酰胺酶高度稳定 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血,-内酰胺酶抑制剂,1. 克拉维酸 阿莫西林/克拉维酸安灭菌 替卡西林/克拉维酸泰门丁 2. 舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦优力新 头孢哌酮/舒巴坦舒普深 氨苄西林/舒巴坦舒他西林,机制：为自杀性底物与 -内酰胺酶形成稳定复合物， 从而抑制-内酰胺酶活性。 作用：增宽-内酰胺类药物的抗菌谱 显著加强其抗菌活性 但对不产生-内酰胺酶细菌一般无加强作用 抗菌谱广，但抗菌活性低。,-内酰胺酶抑制剂,
