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1、2016 ASCO NSCLC 研究新进展,仅供医疗专业人士参考,审批编号438.031,022，有效期至2017年6月13日,目录,EGFR-TKI 三代 TKI Rociletinib-Abs 9000/9001 EGF816-Abs 9044 ASP8273-Abs 9050 HM61713-Abs 9055 一代/二代 TKI Icotinib-Abs 9041 Afatinib-Abs 9046,ALK-TKI Alectinib-Abs 9008 Immunotherapy Nivolumab-Abs 3001/9025 Pembrolizumab-Abs 9015/9024 At
2、ezolizumab-Abs 9028 Others Web-app Follow-up-LBA 9006,目录,EGFR-TKI 三代 TKI Rociletinib-Abs 9000/9001 EGF816-Abs 9044 ASP8273-Abs 9050 HM61713-Abs 9055 一代/二代 TKI Icotinib-Abs 9041 Afatinib-Abs 9046,ALK-TKI Alectinib-Abs 9008 Immunotherapy Nivolumab-Abs 3001/9025 Pembrolizumab-Abs 9015/9024 Atezolizumab
3、-Abs 9028 Others Web-app Follow-up-LBA 9006,Abstract 9000 Inter- and intra-patient heterogeneity of resistance mechanisms to the mutant EGFR selective inhibitor rociletinib,EGFR选择性抑制剂Rociletinib耐药机制在患者间及患者内的异质性,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究背景,EGFR敏感突变的NSCLC一线采用EGFR TKI（吉非替尼、厄洛替尼、
4、阿法替尼）治疗疗效显著，但不可避免发生耐药，其中约60%为T790M突变导致1, 2，三代EGFR TKI可选择性作用于EGFR敏感突变和T790M突变的肿瘤，克服耐药。 既往研究发现肺癌中存在肿瘤内异质性3, 4，而耐药机制的异质性与临床疗效密切相关。一项基于活检的研究显示5-15% EGFR TKI治疗后的NSCLC存在多种耐药机制1, 2。 假设：由于既往基于活检的研究受限于取样部位，而肿瘤存在内部异质性，多种耐药机制患者的比例可能较既往报道更高,1. Sequist et al. Science Translation Medicine 2011; 2. Yu et al. Clini
5、cal Cancer Research 2013; 3. de Bruin et al. Science 2014; 4. Zhang et al. Science 2014;,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究背景,通过循环肿瘤DNA可进行肿瘤异质性的研究 ctDNA的优势： 微创、可重复、可检测来自不同肿瘤部分的基因 基于深度测序的肿瘤个体化图谱分析（CAPP-Seq）技术1, 2 优化ctDNA检测的NGS技术 针对NSCLC检测的CAPP-Seq：302kb覆盖252基因，包括EGFR, MET, ERBB2, KRAS,
6、 ALK, BRAF, RET, ROS1等 同时评估SNVs、插入/删失、重排、拷贝数改变,ctDNA：循环肿瘤DNA；NGS：二代测序；SNV：单核苷酸改变,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究设计,探索EGFR突变NSCLC同一患者内和不同患者间耐药机制的异质性 方法：采用CAPP-Seq ctDNA分析 基线：一线EGFR TKI治疗后 进展：三代EGFR TKI rociletinib治疗后 患者人群 43例来自TIGER-X（NCT01526928）和TIGER-2（NCT02147990）研究的T790M阳性NSCLC
7、患者,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,Rociletinib主要以T790M突变肿瘤细胞为靶标,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,Rociletinib治疗前基线血液检测结果 n=41例患者均可检测到T790M突变 34% T790M+SCNA （基因拷贝数增加） MET或ERBB2 7% T790M+SNV（s） EGFR，PIK3CA或RB1 5% T790M+SCNA+SNV MET SCNA和PIK3CA或RB1 SNV,SNV=单核苷酸改变，S
8、CNA=体细胞拷贝数改变,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,Rociletinib耐药机制在不同患者间和同一患者内存在异质性 推定的耐药机制标准 在进展时出现 自基线至进展逐渐增加,在65%的患者中发现了耐药机制 耐药机制涉及9个基因 21%患者存在多种耐药机制（*）,SNV=单核苷酸改变，SCNA=体细胞拷贝数改变，* 存在超过一种耐药机制的患者,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,Rociletinib耐药机制中推定的点突变,(X) 观察到超过1次的基因
9、突变患者数,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,1例患者中 出现了EGFR C797S突变,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,发现EGFR L798I耐药突变,SLD: 靶病灶长径之和，ND: 未检测到,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,EGFR L798I可导致Rociletinib耐药,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结
10、果,EGFR L798I可导致二、三代EGFR TKI耐药,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,MET拷贝数增加导致Rociletinib固有和获得性耐药,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,多种耐药机制的出现与不良临床结局相关,在治疗前进行了MET评估的扩展队列 组A：MET+, T790M+患者（n=16）组B：MET -, T790M+患者（n=33）,MET状态通过CAPP-Seq ctDNA检测、肿瘤组织FISH检测及患者病史获得,Presented
11、 by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究结果,抑制MET信号通路可维持Rociletinib治疗的敏感性 通过在PC-9（EGFR 19外显子缺失）移植肿瘤中缓慢增加Rociletinib剂量，诱导肿瘤出现MET扩增从而建立Rociletinib耐药临床前模型 EGFR抑制剂与MET抑制剂联合应用可能能够克服MET介导的耐药,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,研究总结,同一患者耐药机制存在异质性的发生率高 一线EGFR TKI治疗后：46%患者除T790M突变之外存在其他耐药机制 Rocilet
12、inib治疗后：21%患者存在多种耐药机制 发现了新的耐药突变EGFR L798I突变 可导致多个二代、三代EGFR TKI耐药 MET拷贝数增加是观察到发生频率最高的Rociletinib耐药机制 治疗前存在多种耐药机制（T790M和MET）的患者Rociletinib治疗反应较差 ctDNA分析为个体化的联合治疗克服肿瘤内部异质性带来了可能,Presented by: Jake Chabon. Abs 9000 ASCO 2016.,Abstract 9001 Epidermal growth factor receptor (EGFR) genotyping of matched uri
13、ne, plasma and tumor tissue from non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with rociletinib,Rociletinib治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者配对尿液、血液及肿瘤组织表皮生长因子受体（EGFR）的基因型分型,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究背景,Rociletinib是EGFR突变、T790M突变的共价键抑制剂 TIGER-X (NCT01526928)，1/2期研究，入组了经治的EG
14、FR突变阳性NSCLC1-3 2期研究中，通过地方或中心实验室检测，确定T790M阳性 TIGER-X对不同的剂量进行了评估（500-1000mg BID） 可以对剂量疗效关系、剂量/暴露和常见AE高血糖关系进行评估 不同治疗组研究结果由Goldman等人在ASCO报告4,1. Sequist LV et al. N Engl J Med. 2015; 372: 1700-9; 2. Sequist LV et al. J Clin Oncol. 2015; 33 (15 suppl): 8001; 3. Sequist LV et al. N Engl J Med. 2016 Epub ah
15、ead of print; 4. Presented at ASCO 2016: Lung Cancer-Non-small cell metastatic poster session by Goldman JW et al. Abstract #9045,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究结果,TIGER-X：评估安全性和疗效的人群,数据截止：2016年4月15日 * 包括中心实验室检测的T790M阴性患者 # 中心实验室检测的T790M突变阳性患者（采用凯捷therascreen检测）,Presented by
16、: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究结果,TIGER-X：基线特征及研究者评估经确认的ORR（RECIST v1.1）,数据截止：2016年4月15日,*中心实验室检测T790M阳性患者中经确认的ORR,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究结果,TIGER-X：安全性,数据截止：2016年4月15日,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究结果,TIGER-X：组织、血液和尿液EGFR检测平台,FFPE：福尔马林固定、石蜡包埋,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,研究结果,采用定量、敏感BEAMing方法（Sysmex Inostics）进行血液EGFR突变检测,1. Dressman D et al. Proc Natl Acad Sci I S A. 2003; 100: 8817-22; 2. Dieh
