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1、,天然药物化学,王定勇,相关词汇和定义 天然药物化学： the medicinal chemistry of natural product 中药化学： The chemistry of traditional chinese medicine 植物化学： Phytochemistry 生药学： Pharmacognosy /pharmacognostics,本草： 中 药(chinese traditional medicine)：依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药。 草 药(herbal medicine)：指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药，其中也有本草
2、记载的药物。 民族药(national medicine)： 中草药(chinese herbal medicine)：,生 药(crude drug)：一般指取自生物的药物，兼有生货原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加工而得，实际指中药材。在国外生药一般不包括矿物药，但我国包含有矿物药。 天然药物(natural drug)：广义上讲，中药材、草药或生药都是得自自然界的天然药物。,第一章 总 论, 天然药物化学的研究内容，发展历史 天然药物化学成分的提取分离方法 天然药物化学成分的结构研究方法,中药=天然药物 ？, 药物-用于治
3、疗和预防疾病的物质 按来源可分为天然药物、化学合成药物和生物药物 中药-广义的概念，包括传统中药、民间药（草药）和民族药 传统中药是指在全国范围内广泛使用，并作为商品在中药市场流通，载于中医药典籍，以传统中医药学理论阐述药理作用并指导临床应用、有独特的理论体系和使用形式，加工炮制比较规范的天然药物及其加工品。,什么是天然药物？, 天然药物 人类在自然界中发现并可直接供药用的植物、动物或矿物，以及基本不改变其物理、化学属性的加工品。“中药”、“草药”和“民族药”除极少数（如铅丹等）为人工合成药外，绝大多数均同天然药物范畴。,天然药物包含了中药但并不等于是中药,天然药物化学, 什么是天然药物化学？
4、 - 运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科 研究内容 - 包括各类天然药物化学成分(主要是生理活性成分或药效成分)的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定知识； - 涉及主要类型化学成分的生物合成途径；,物质基础-有效成分, 一种天然药物往往含有结构、性质不尽相同的多种成分。 在中草药及其它天然药物中，真正搞清有效成分的品种是不多的。多数只是一般化学成分，少数为生理活性成分，即经过不同程度药效试验或生物活性试验，包括体外(in vitro)及体内(in vivo)试验，证明对机体具有一定生理活性的成分。 但是，它们并不一定是真正代表各天然药物临床疗
5、效的有效成分。 有效成分（无效成分）或生理活性成分（非生理活性成分）的相对性。,天然药物化学在新药研发中的地位,药理、毒理作用,一定的剂型,质量标准,临床前新药,天然药物化学,有效部位或有效成分,药理学,药剂学,药物分析学,药物化学,我国天然药物的种类和资源, 神农尝百草，公元前2700年 商代伊尹用药草而为汤液的记载 西周已有食医、疾医(内科)、疡医(外科)、兽医分工，公元前1027年 诗经中记有到现在还应用的药草50余种， 山海经中有药物139种，公元前770-220 神农本草经中有药物365种，公元前221年，,我国天然药物的种类和资源, 本草经集注收药730种，南北朝 唐本草载药844
6、种，公元659年 经史证类备急本草收药1300多种， 宋朝 本草纲目载药1892种，公元1596 本草纲目拾遗 载2608种，清朝 全国性的药用植物资源普查，目前已知天然药物资源有12807种，上世纪80年代,我国古代天然药物化学的实践,我国古代本草药物的研究中，创造出不少新的天然药物和研究方法， 冶金、酿酒、制醋、染色、造纸的实践和发现 炼丹实践中发展汞制药物、锌制药物 炼丹与升华药物：制备樟脑 本草纲目-水银加以硫磺升华为银珠（HgS） 冶金炼丹，发展了制药技术：如升华、干馏、蒸馏法 炼丹与黑火药的配伍：硝石、硫黄、木炭，“治疮癣杀虫，辟湿气”,英国学者李约瑟研究中国古代科技史50余年，著
7、有中国科学技术史巨著，他在文章中写到： “现代人之所以更优秀，是因为他们发明了印刷术、黑火药和磁罗盘，我们把它归功于中国人，要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明整个发展历程” 他的学生-罗伯特坦普尔曾写了中国，发现与文明的摇篮一书，他们考证了古代中国有许多发现、发明领先于世界。,国外的天然药化大事, 1769年，将酒石（酒石酸氢钾），用钙盐硫酸法分解制得酒石酸（K. W. Schelle，瑞典） 1804年, 鸦片中得到吗啡（Dorosone，法） 1806年, 鸦片中得到吗啡（Serturner，德） 1810年, 金鸡纳碱、奎宁碱（Gomez） 1806-1860年, 生物碱历史的灿烂
8、时期 随后各国医药的交流促使天然药物进入了一个快速发展的时期,发展迅猛的原因-技术进步,过去，一个天然化合物从天然药物中分离、纯化，到确定结构、人工合成需要很长的时间。 如从鸦片中（Opium）得到的吗啡（morphine）,1804年，发现 1918年，确定结构 1952年，人工合成,发展迅猛的原因-技术进步, 如利血平（reserpine）, 5年时间（19521956） 现在只要短短几年的时间甚至几天的时间，且所需要的样品量也减少 -分子量小于1000，只需1mg的样品,蛇木中成分，降压,结构复杂的大分子,研究方向及发展趋势, 微量物质 水溶性物质 不稳定物质 海洋生理活性物质 生物体内
9、源性生理活性物质,目的-从中发现新的化合物或者新的骨架类型,天然药物化学成分的划分, 从物质基本类型分： 按有无活性划分： 按组成元素、骨架母核分：生物碱、甙、蒽醌、甾、萜等； 按结构母核与生物活性、物理性状等混合划分：黄酮类、强心甙、皂甙、生物碱等；,雄黄-As2S3 朱砂-HgS,相对性,天然药物化学成分的划分, 按成分的酸碱性： 按成分的溶解性： 按成分的生物合成途径： 一级代谢物（糖类、蛋白质等），这类物质是每种药物都含有，是维持生物体正常生存的必需物质； 二级代谢物（生物碱、黄酮、皂甙等）这些物质不是每种药物都有，是生物体通过各自特殊代谢途径产生，反映科、属、种的特性物质；,酸性,碱
10、性,中性,非极性(亲脂性),中等极性,极性(亲水性),生物合成 Biosynthesis,一种天然药物所含成分多种多样，这些成分究竟是怎样产生的?它们之间又有什么联系呢?,主要内容, 一定条件下，每种植物都产生自己具有的生理生化特征性成分; 相近的植物在漫长的历史发展过程中，它们的化学成分发生变化，但母核不变，只是侧链异构化; 一个类群的化学成分反映出这个类群在系统转化中的方向和位置; 亲缘关系越近的植物具有相似的化学成分；亲缘关系越近，化学成分越相似; 一些结构相似的化合物在生物合成上可能为同一起源，这对开展植物化学分类学研究、寻找新的天然药物资源很有好处。 如：在萜类化合物结构中，常可看到
11、不断重复出现的C5骨架, 也意味着它们具有某种共同的生物合成途径，即所谓异戊二烯(isoprene)规则。,基本结构单位, C2单位(醋酸单位)：如脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物; C5单位(异戊烯单位)：如萜类、甾类等; C6单位：如香豆素、木脂素等苯丙素类化合物; 氨基酸单位：如生物碱类化合物; 复合单位：由上述单位复合构成;,主要的生物合成途径, 很多研究人员注意到天然化合物结构间的联系，许多化合物都有某些组成单位按照不同的方式组合，于是提出天然化合物生物合成假说，其中许多已用同位素示踪试验得到证明，称为生物合成途径； 1、醋酸-丙二酸途径（AA-MA） 脂肪酸类、酚类、蒽酮类等由此途
12、径生成。 2、甲戊二羟酸途径（ MVA ） 萜类等 3、桂皮酸及莽草酸途径 苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体、黄酮类 等。 4、氨基酸途径 生物碱类 5、复合途径,研究天然药物化学成分的基本步骤,原材料,单体化合物,总提取物,不同部位,目的化合物,结构修饰 人工合成,提取,初步分离,精细分离纯化,提取分离方法, 提取 分离纯化,溶剂提取法,水蒸汽蒸馏法,溶剂,提取方法,溶剂法,离子交换树脂法,沉淀法,结晶法,色谱法,超临界流体萃取,超滤法、透析法、分馏法,升华法,石油醚(低沸点 高沸点) 二硫化碳 四氯化碳 苯 二氯甲烷 氯仿乙醚 醋酸乙酯 正丁醇 丙酮 乙醇甲醇 水乙酸,溶剂,溶剂：按极
13、性分 由弱到强的顺序如下： 选择溶剂的要点：能有效的提取成分；相似相溶，沸点适中易回收；低毒安全。,非极性溶剂,中等极性溶剂,极性溶剂,提取方法,浸渍法 渗漉法 煎煮法 回流提取法 连续回流提取法 超临界流体萃取法 超声波提取法,根据被提取成分的性质和溶剂性质,提取方法,水蒸汽蒸馏法,用于提取能随水蒸汽蒸馏，而不被破坏的难溶于水的成分；如挥发油 原理： 这类成分有挥发性，在100时有一定蒸汽压，当水沸腾时，该类成分一并随水蒸汽带出，再用有机溶剂萃取，既可分离出,分离纯化法,根据物质溶解度的不同进行分离 a. 温度不同，溶解度不同（结晶、重结晶法） b. 改变溶液的极性去杂（水/醇法，醇/水法等
14、） c. 酸碱法（酸/碱法，碱/酸法） d. 沉淀法,液液萃取法 逆流分溶法（CCD） 液滴逆流色谱法（DCCC） 高速逆流色谱法(HSCCC) 气液分配色谱法（GC） 液-液分配色谱法（LC）,根据物质在两相溶剂中分配比不同进行分离,液-液萃取法,（1）分配系数：K=Cu/Cl ； （2）分离因子：=KA/KB 100，仅一次萃取就可分离；10010需萃取十几次；约等于1，则无法分离。 （3）分配比与pH值 对酸性,碱性或两性化合物来说，分配比受pH值影响。 （4）液-液萃取与纸色谱 对于未知成分组成的混合物，Rfa（1Rfb）/Rfb（1Rfa），因此可用PC设计分离物质的最佳方案。,溶剂
15、分配法,原理：利用混合物中各组分在两相溶剂中的分配系数差而达到分离的方法；,两相互不相溶,要分离的两种物质在两 相中的分配系数差别要大,酸碱溶剂法,根据物质吸附性不同进行分离,1.吸附的类型及特征:物理吸附、化学吸附、半化学吸附。 物理吸附：无选择性 化学吸附：有选择性 半化学吸附：氢键 2.常用的吸附剂:硅胶、氧化铝、活性碳、聚酰胺、大孔树脂等。 吸附三要素：吸附剂、溶质、溶剂,a. 物理吸附的基本规律:相似者易于吸附 极性吸附剂（如SiO2,Al2O3.)极性强，吸附力大 非极性吸附剂 (如活性炭- 对非极性化合物的吸附力强)。 化合物的极性大小依化合物的官能团的极性大小而定 c. 氢键吸
16、附 聚酰胺吸附层析,3.吸附柱色谱法用于物质的分离操作。 (1).吸附剂与样品量的比例:3060倍；难分离者可达100200倍。 (2).装柱和上样(操作温度小于60度) 。 (3).洗脱剂的选择(经验及注意事项): a.常用的混合洗脱体系(表1-6) b.用TLC筛选(Rf=0.20.3为佳) c.分离酸（碱）性物质时，宜用硅胶（氧化铝），同时加点HAc（氨），可防止拖尾。,4. 聚酰胺吸附色谱法 吸附力强弱有以下规律： （1）形成氢键的基团数目越多，则吸附力越强； （2）易形成分子内氢键，其在聚酰胺上的吸附力即减弱； （3）分子中芳香化程度高，吸附力增强。 应用：适于酚类、黄酮类化合物的分
