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1、,非小细胞肺癌分子靶向药物,近10年来，肺癌已经逐渐从“one fits all”的治疗模式过渡到以分子标志为指导的个体化治疗，其中驱动基因为分子标志的靶向治疗有了更为显著的进展。,肺癌治疗的演变,EGFR,EML4-ALK,KRAS,人类表皮生长因子受体(HER)家族属于酪氨酸激酶(TK)的跨膜蛋白受体包括个成员分别是：HER1（EGFR）、 HER2（Erb2） HER3(Erb3)、HER4(Erb3) 能调节细胞生长、分化、迁移及其他细胞反应,EGFR及其家族蛋白,人类表皮因子HER1（EGFR）是一个170kb的糖蛋白,包括细胞外配体结合域、跨膜亲脂域和细胞内TK域 。,EGFR结构
2、,关于EGFR突变最早报道于1985年,在脑胶质细胞瘤中突变造成了EGFR细胞外域的部分缺失,最常见于EGFR的缺失，这些突变激活EGFR信号传导，并在肿瘤的形成过程中作为“driver”突变。,EGFR突变机制,目前已有的抗EGFR的分子靶向药物有 西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼,EGFR及分子靶向药物,西妥昔单抗是人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。 作用机制包括：阻断EGFR信号传导通路、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC)以及使EGFR受体内陷。,EGFR分子靶向药物：西妥昔单抗,帕尼单抗是全人源化的IgG2单克隆体。 作用机制：阻断
3、EGFR信号传导通路。在结直肠癌一 、二线治疗中对于K-ras野生型的患者，帕尼单抗联合化疗对比单用化疗提高了无进展生存 PFS,但总生存OS无统计学差异。,EGFR分子靶向药物：帕尼单抗,EGFR常见敏感突变包括第19号外显子的缺失突变和第21号外显子的L859R点突变共占90%左右。 不常见突变约占10%包括G719X、L861Q 、S768I等,EGFR的常见和不常见突变,临床研究中指出厄洛替尼可使NSCLC患者获益，无论EGFR状态、EGFR内含子CA重复序列状态，但最大的获益者见于EGFR基因突变的患者。临床研究证实吉非替尼对比卡铂/紫杉醇提高NSCLC患者PFS。,小分子化合物的临
4、床研究,EGFR-TKI常见耐药机制,最常见耐药机制是继发性的EGFR突T790M，造成吉非替尼不能有效地抑制EGFR激酶的活性；研究发现，约50继发性吉非替尼耐药患者出现EGFR第20号外显子T790M突变， 造成EGFR与吉非替尼结合能力下降。,HER2是家族中第一个被发现与 肿瘤相关的成员，HER2没有已知的配体，迄今为止种 HER2靶向药物被批准用于 HER2过表达的乳腺癌，包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、单克隆抗体结合物 (TDM1) 。,HER家族成员：HER2及其药物,HER2靶向药物：拉帕替尼,拉帕替尼是一种口服的双靶点的小分子化合物，它能可逆性的与 HER2、EGFR
5、胞内 TK的 ATP位 点结合，从而抑制胞内的信号传导。前瞻性的研究数据表明，在 HER2过表达的乳腺癌治疗中,拉帕替尼与曲妥珠单抗有协同作用。,HER2靶向药物：帕妥珠单抗,帕妥珠单抗是一个人源化IgG1的单克隆抗体，与 HER2胞外域2结合 (曲妥珠单抗与 HER2受体胞外域4结合 )阻断 HER2与家族其它成员的二聚体形成和信号传导。研究中显示 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同作用。,HER2靶向药物：单克隆抗体 结合物 (TDM1),单克隆抗体结合物 （TDM1） 是一种新型的单克隆抗体结合物，由曲妥珠单抗结合真菌毒素 DM1 （又称美登素 ）组成 。美登素是一种微管蛋白抑制剂，曲妥珠单
6、抗作为它的载体识别肿瘤细胞的 HER2 。TDM1被批准用于 HER2阳性的转移性乳腺癌的二、三线治疗 。,HER家族成员：HER3作用机制,与EGFR、HER2的结构具有相似性，但它只有非常小的激酶活性，不能自行启动下游信号通路，但是HER3能够与其他受体(特别是 HER2受体 )结合形成异源二聚体,参与信号传导，使细胞生长失控和恶性化。,HER3的靶向治疗,间接对HER3的治疗可能是一种可行的策略以及针对二聚体的形成也是一种治疗策略，单克隆抗体会结合到 HER3受体胞外域的配体结合位点，阻碍了 HER2与 HER3或 HER家族其他成员结合。此外，针对下游信号传导通路上蛋白激酶也是潜在的治
7、疗靶点。,HER家族成员：HER4作用机制,HER4的研究尚少，肿瘤中异常基因启动子甲基化与HER4的表达成负相关。目前已在乳腺癌及 HER4低表达的肿瘤中发现甲基化的HER4基因启动子。HER4信号能促进乳腺癌细胞分化和抑制其生长，HER4常在乳腺癌中作为预后良好的预测指标。,EGFR,EML4-ALK,KRAS,ALK 基因融合的产生,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因是胰岛素受体超家族的成员，2007年在75例NSCLC患者中发现5例携带棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）ALK 融合突变基因，并且发现EML4-ALK融合基因有致瘤性，EML4与ALK基因都位于2号染色体短臂上由于其中1个基因
8、倒置而产生。,EML4ALK融合基因，相关研究已经证实，EML4ALK可通过丝裂原活化蛋白激酶分裂原活化蛋白激酶细胞外调节蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B和ras信号传导及转录激活因子3信号通路促进肿瘤细胞的增殖、分化、抗凋亡。,ALK 融合基因作用机制,目前荧光原位杂交（FISH)是美国 FDA 唯一批准的检测 ALK 基因融合的方法，是检测 EML4ALK融合基因的 金标准。,ALK 基因融合检测技术（一）,ALK 基因融合检测技术（二）,免疫组织化学（IHC)是一种经济简便的诊断方法，其敏感性低于FISH法，可用作FISH法前对EML4ALK融合 基因的预筛查。,ALK 基因融合检测
9、技术（三）,利用TPC分别检测了104例肺癌，仅1例肺癌标本中发现了EML4ALK的mNA，显示PC方法检测ALK融合基因仍需强化。高通量测序的确可以发现未知的融合 类型，但是目前测序成本 太昂贵，令其不太适合在 临床上应用。,接受克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者常常出现药物抵抗，并发生中枢神经系统转移，可能与克唑替尼在脑脊液中的浓度远低于血浆有关。,ALK 靶向药物：克唑替尼,ALK 靶向药物耐药机制 耐药机制可能涉及到基因突变和基因扩增，其中突变代表是L1196M突变活性增加，继而导致耐药，其他耐药突变还包括G1269A、C1156Y、 L1152、 G120 、S1206Y 、11
10、51Tins 、F1174C、D1203N。,新药开发针对克唑替尼的耐药现象（一） 2014 年第 2 代靶向药物色瑞替尼( Ceritinib)用于克唑替尼不耐受的 ALK 阳性患者。 目前，针对 ALKL1196M 和 EGFRT790M 双突变的口服TKI AP26113，和针对 ALKL1196M 及 C1156Y 突变的CH5424802，均在临床实验中。,ALK靶向药物,新药开发针对克唑替尼的耐药现象（二） 另一类新药是HSP90 抑制剂，作为分子伴侣抑制剂， 通过稳定和调节 ALK 蛋白，加快其蛋白降解从而达到治疗效果。目前 HSP90 抑制剂类新药Ganetespib、Onal
11、espib、IPI504等均处于研发中,ALK靶向药物,EGFR,EML4-ALK,KRAS,KRAS基因编码位于细胞质内的G蛋白家族，参与生长因子对细胞生长、增殖等调控作用的多个环节。,KRAS基因结构,KRAS突变主要发现在肺腺癌中，占NSCLC的15%-20%，腺癌的30%-35%，主要是吸烟患者。KRAS突变位点在12、13和61密码子，超过90%的突变发生在12密码子。,KRAS基因突变,目前还没有针对KRS的有效靶向治疗药物上市，已经有多项临床试验正在进行中，主要针对下游信号通路MAPK和AKT/PI3K激酶抑制剂（如MEK或MTOR抑制剂）针对RAS下游信号通路可能对KRAS突变
12、细胞有效。Selumetinib通过抑制MEK1/2信号转道通路，下调KRAS基因的表达。,KRAS靶向药物,KRAS靶向药物:司美替尼,2012年ASCO会上公布了一项随机、双盲II期临床研究，研究纳入了IIIb期-IV期KRAS基因突变的一线化疗后进展的NSCLC患者，分别给予多西他赛（75 mg/m2），联合selumetinib（75 mg, bid或安慰剂。,司美替尼的临床研究,KRAS靶向药物:司美替尼,结果显示，相对多西他赛单药组而言，多西他赛联合selumetinib组OS有所延长（9.4个月 vs 5.2个月），但差异无统计学意义，但ORR（37% vs 0, P0.000,1）和PFS（5.3个月 vs 2.1个月P=0.013,8）均优于多西他赛单药组。,司美替尼的临床研究结果,KRAS靶向药物:司美替尼,这是第一个证实多西他赛联合selumetinib在KRAS基因变异患者中临床获益的前瞻性研究，填补了在KRS基因突变NSCLC缺乏有效靶向治疗的空白,司美替尼的临床研究结论,谢谢,
