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1、天 晴 依 泰,市场部肿瘤组 黄 佳 手机：13611584564 E-mail：,天晴依泰产品概况,通用名：唑来膦酸注射液 产品类别：肿瘤辅助治疗药物 市场表现： 销售金额：05年3200万、06年4200万、07年5300万、08年7400万、09年9520万 年增长率：3040% 市场份额/排名：占唑来膦酸NO.1；双膦酸盐NO.3,概 要,第一章 认识恶性肿瘤骨转移 第二章 认识双膦酸盐类药物 第三章 了解学术及临床进展 第四章 依泰是什么 第五章 依泰如何做 第六章 依泰做什么,概 要,第一章 认识恶性肿瘤骨转移 第二章 认识双膦酸盐类药物 第三章 了解学术及临床进展 第四章 依泰是
2、什么 第五章 依泰如何做 第六章 依泰做什么,什么是恶性肿瘤骨转移？,骨骼,肿瘤细胞,转移、浸润,第一章,增殖、扩散,恶性肿瘤骨转移定义,原发于其他脏器的恶性肿瘤经血运或其他途径转移到骨骼的肿瘤，即骨转移瘤（metastatic tumor of bone），其病理过程简称骨转移。 骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移和受累部位之一。,第一章,恶性肿瘤骨转移的发病机制,恶性肿瘤骨转移的确切发病机制尚未完全弄清。 目前主流的两种学说是“种子和土壤学说”和“破骨细胞学说” 种子和土壤学说：1889年Peget提出该学说，认为癌细胞为转移灶的形成提供了“种子”，而骨骼则为易于转移瘤细胞生长的“土壤”提供了
3、基本生长环境。 破骨细胞学说：肿瘤细胞浸润骨骼后激活破骨细胞，导致破骨细胞活性异常，从而造成严重的溶骨性破坏。,第一章,骨重建的过程图,哪些癌种易患骨转移？,骨转移可发生于任何恶性肿瘤，但常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、骨及软组织肉瘤等恶性实体肿瘤。 原发于骨骼的多发性骨髓瘤亦会诱导骨破坏，其病理特征与实体瘤骨转移相同。,第一章,恶性肿瘤骨转移流行病学,1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide. 2. Coleman RE. Canc
4、er Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.,乳腺癌,4,406,65 - 75,19 - 25,前列腺癌,2,369,65 - 75,12 - 53,肺癌,1,362,30 - 40,6 - 7,黑色素瘤,643,14 - 45,6,膀胱癌,1,110,40,15,肾癌,586
5、,20 - 25,12,骨髓瘤,183,70 - 95,6 - 54,全球5年的 患病人数 1000 1,肿瘤患者 骨转移发生率 2,中位 生存时间 （月）2-5,疾病,第一章,恶性肿瘤骨转移的分类,根据骨转移病变特征可分为以下三类： 溶骨性骨转移：占70%，常见于肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌、黑色素瘤、甲状腺癌、宫颈癌等。表现为骨转移灶骨质明显破坏，骨小梁消失或减少，很少出现骨膜反应及新骨生成。 成骨性骨转移：占10%，常见于前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌等。破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础，成骨性转移瘤的骨质呈小灶性破坏，并有新骨生成，附近的骨髓的骨膜间质细胞表现出
6、增生并化生成类骨组织或软骨。 混合性骨转移：占20%，两种类型病变同时存在。,第一章,肿瘤细胞与破骨细胞 相互作用形成恶性循环,Ref：Mundy GR. Bone Remodeling and Its Disorders. 2nd ed. Martin Dunitz Ltd; 1999,第一章,溶骨性破坏：骨小梁的破坏,Figure from L Mosekilde,第一章,骨相关事件（ Skeletal-related event ）,定义：由肿瘤骨转移所引发的一系列事件的总称，称为骨相关事件，英文简称SRE SRE是目前美国FDA评价骨转移治疗的金标准 SRE的5个可评价事件：骨折、骨放
7、疗、脊髓压迫、骨手术、高钙血症 不包含骨痛，是因为骨痛仅仅是骨转移的一个主要症状，但不能全面涵盖骨转移对患者生活质量和生存的影响,第一章,骨转移,骨折,高钙血症,骨手术,骨放疗,骨相关事件,脊髓压迫,自主性缺失,后果,严重的并发症,骨痛,生存时间减少,医疗保健 和资源花费增加,骨转移可导致非常严重的临床后果,Adapted with permission from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11(suppl):S28-S31.,最终后果,第一章,病 理 性 骨 折,恶性肿瘤骨转移的常规诊断 影像学诊断,第一章,骨转移最新诊断学进展 骨生化标记物,骨重塑
8、过程中的生化标记物 骨吸收标记物：氨基末端肽（NTX） 骨形成标记物：骨碱性磷酸酶（BALP） 生化标记物能反映骨溶解和骨生成的过程 81%的骨转移患者NTX水平升高 NTX水平与骨相关事件的发生和骨转移患者的生存期密切相关,第一章,骨生化标记物的应用价值,对骨转移患者生存期和预后的预测作用 NTX水平升高：死亡风险升高 NTX水平降低：生存期延长 量化评估对骨转移的治疗效果 NTX水平升高：骨相关事件（SREs）发生率升高 NTX水平降低：骨相关事件（SREs）发生率降低 骨转移的早期诊断 NTX水平的变化可能早于影像学检出 尿检便于操作，无伦理学障碍,第一章,在骨重塑过程中的生化标记物,其
9、他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 组织蛋白L等。,第一章,恶性肿瘤骨转移的治疗,治疗目标： 近期目标：缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量。 中期目标：预防或延缓骨相关事件（SREs）。 远期目标：控制肿瘤进展，延长生存期。 治疗的总体策略：姑息治疗 制定姑息治疗方案需要遵循2项基本原则： 明确治疗目标：近期、中期、远期 个体化综合治疗：各种治疗手段联合运用,第一章,Ref：恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（2007版）,骨转移的治疗方法,双膦酸盐治疗 恶性肿瘤骨转移治疗的基础药物 可预防、延缓或减少骨相关事件（SREs）发生，减轻
10、骨疼痛 止痛药物治疗 骨转移疼痛治疗的关键和基础 应遵循WHO癌症三阶梯疼痛治疗基本原则选择镇痛药物 放射治疗 包括体外照射和全身体内照射 可缓解严重疼痛、减少病理性骨折的风险、减少照射区病灶进展,Ref：恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（2007版）,第一章,骨转移的治疗方法,骨手术 在病理性骨折前进行外科治疗，能降低脊髓压迫引起的神经并发症的发生、增加稳定性，最大程度的提高生活质量 对症支持治疗 需遵循晚期恶性肿瘤姑息治疗的原则进行 抗肿瘤治疗 对预期抗肿瘤治疗有效的患者，应根据病情进行合理治疗,Ref：恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（2007版）,第一章,练习一,1
11、、骨转移发生率最高的四种恶性肿瘤是 肺癌 乳腺癌 前列腺癌 骨髓瘤 2、恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法 骨放射性核素扫描（ECT） 3、骨转移最新的诊断学进展 骨生化标记物（NTX、BALP） 4、目前美国FDA评估骨转移治疗效果的金标准 骨相关事件（SREs） 5、骨转移治疗的基础药物 双膦酸盐,第一章,概 要,第一章 认识恶性肿瘤骨转移 第二章 认识双膦酸盐类药物 第三章 了解学术及临床进展 第四章 依泰是什么 第五章 依泰如何做 第六章 依泰做什么,双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年发展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs
12、、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Pagets病及异位钙化等。,什么是双膦酸盐？,第二章,双膦酸盐类药物分类,按研发时序和化学结构分类： 第一代： 依替膦酸钠、氯屈膦酸盐 第二代： 帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠 第三代： 唑来膦酸、伊班膦酸钠、替鲁膦酸钠、奥帕膦酸钠、斯孟膦酸钠,第二章,双膦酸盐的发展史,1875年工业用途为去污剂 1968年第一次在医学上报导 1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate） 抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗所有晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）,第二章,双膦酸盐基本结构,P,P,C,R1,R2,O,OH,OH,OH
13、,OH,O,第二章,-,不同双膦酸盐的化学结构,Etidronat,Tiludronat,Clodronat,O,O,P,-,C,O,P,-,-,(CH)2,OH,N,2,),4,3,O,O,P,-,-,C,O,P,-,-,(CH)2)3,OH,NH2,Pamidronat,Alendronat,O,P,-,-,C,O,P,-,-,S,Cl,H,O,O,O,O,O,O,O,P,-,-,C,O,O,P,-,-,Cl,Cl,O,CH,(CH),CH3,O,O,O,NH2,O,O,O,O,O,O,P,-,-,C,O,O,P,-,CH,3,OH,O,-,HO,O,P,-,C,ONa,O,P,OH,Zo
14、ledronat,-,O,-,O,CH2,-,N,N,第二章,双膦酸盐作用机制,抑制破骨细胞形成、移动、聚集 抑制破骨活性，促进凋亡,减少细胞因子生成 阻断信号传递造成的恶性循环,肿瘤细胞,破骨细胞,成骨细胞,抑制肿瘤细胞浸润、粘附于骨基质 诱导肿瘤细胞凋亡,第二章,双膦酸盐类作用机制,双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的作用机制涉及到骨转移病变及骨代谢的多环节多步骤： 抑制破骨细胞成熟； 抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集； 抑制成熟破骨细胞的功能； 减少细胞因子的产生，抑制肿瘤细胞与破骨细胞之间的恶性循环； 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖抑制，诱导肿瘤细胞溶解，而影响肿瘤细胞活性； 抑制肿瘤细胞
15、扩散、浸润和粘附于骨基质； 抗肿瘤血管生成效应。,第二章,唑来膦酸的优势结构,唑来膦酸的化学结构,含2个氮原子的咪唑环结构使其成为活性最强的双膦酸盐,第二章,特殊结构带来的优势,唑来膦酸是 适应症范围最广的双膦酸盐 抗骨吸收能力作用最强的双膦酸盐 使用最方便的双膦酸盐,第二章,适应症范围最广 不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,EMEA,EMEA,EMEA,唑来膦酸是被全球批准适应症最多的双膦酸盐,第二章,使用最方便 不同BPs的用法,药物 剂量/m 注射时间,Zoledronic 4mg IV 15min Ibandronate 4mg IV 24h Pamidronate 90mg IV 36h Clodronate 300mg IV 2h,第二章,抗骨吸收能力最强,体外相对抑制强度，骨培养,体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠,103 102 101 100,100 101 102 103 104 105 106,唑来膦酸,利塞膦酸盐,伊班膦酸盐,阿仑膦酸盐,奥帕膦酸
