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1、2型糖尿病的胰岛素治疗,北京大学第三医院内分泌科 谢小萌,概述,当今世界，随着经济高速发展和工业化进程的加速，人类健康面临的非传染性疾病威胁正日益增重，其中的糖尿病和随之而来的合并症更是危害健康的无情杀手，而糖尿病患病率和糖尿病患者数量增长之快更是令人咋舌，称其为洪水猛兽亦不夸张。根据国际糖尿病联盟（IDF）统计，在2000 年全球有糖尿病患者1.51 亿，而目前全球有糖尿病患者2.85 亿，按目前速度增长的话，估计到2030 年全球将有近5 亿人患糖尿病。,概述,2008 年，卫生部中日友好医院杨文英教授等调查结果显示，在中国20 岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为9.7%，糖尿病总
2、数达9240万，其中农村4310万，城市4930万左右。而糖尿病前期的比例高达15.5%，相当于每四个成年人中就有一个高血糖状态者，更为严重的是我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。,概述,糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，给家庭以及患者个人带来沉重的经济负担。2010 年全世界11.6%的医疗卫生费用花费在防治糖尿病上，世界卫生组织估计2005 到2015 年间中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元。,糖尿病的诊断标准,静脉血浆葡萄糖水平 糖尿病 mmol/L(mg/dl)* 1. 糖尿病症状（典型症状包括多饮、多 尿和不
3、明原因的体重下降）加 1）随机血糖（指不考虑上次用餐时间， 11.1(200) 一天中任意时间的血糖）或 2）空腹血糖（空腹状态指至少8 小时 7.0(126) 没有进食热量）或 3）葡萄糖负荷后2 小时血糖 11.1(200) 2.无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊断 注意：随机血糖不能用来诊断IFG或IGT *只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同： 糖尿病：2小时血糖12.2mmol/L(220mg/dl)； IGT：2 小时8.9 mmol/L(160mg/dl)且12.2 mmol/L(220 mg/dl)。,糖尿病的分型,1、1 型糖尿病 a)免疫介导 b)特发性 2、2 型糖
4、尿病 3、其他特殊类型糖尿病 a) 胰岛B细胞功能遗传性缺陷，b)胰岛素作用遗传 性缺陷，c)胰腺外分泌疾病，d)内分泌病，e)药物和化学品所致糖尿病，f)感染所致，g)不常见的免疫介导糖尿病，h）其他与糖尿病相关的遗传综合征 4、妊娠期糖尿病（GDM） 包括糖尿病妊娠和妊娠期IGT,2型糖尿病为什么要用胰岛素治疗？,糖尿病已成为严重影响国人健康与生活的最重要的慢性非传染性疾病之一，但我国控制状况不容乐观，纵向比较血糖控制情况无显著改善。2011年公布现状调查显示，85口服药联合胰岛素治疗的患者糖化血红蛋白（HbA1c）控制未达标（7.0%），糖尿病相关治疗费用中约80用于并发症治疗。,2型糖
5、尿病为什么要用胰岛素治疗？,众所周知，T2DM患者胰岛细胞功能随病程进展逐渐恶化。因此，为取得血糖良好控制，大部分T2DM患者最终需胰岛素治疗。然而，由于社会、经济和心理因素，胰岛素使用不足和使用过度的情况在我国同时并存。因此，规范胰岛素治疗对改善糖尿病管理、提高医护人员的临床实践水平具有重要意义。,胰岛细胞的种类,细胞种类 占胰岛细 分泌物 胞的比例 A细胞 （） 20% 胰高血糖素 B细胞 （ ） 75% 胰岛素、C肽、胰岛素原 D细胞（） 3-5% 生长抑素、少量胃泌素 F细胞（pp） 小于2% 胰多肽,胰岛素的分泌,通过细胞胞泌作用释放入血液； 基础分泌量：24单位，进餐分泌量：24单
6、位； 增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动； 细胞的胰岛素分泌主要由葡萄糖介导。,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相 细胞受到葡萄糖刺激，在0.5-1分钟的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续5-10分钟后下降。 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢而持久的分泌峰，位于刺激后30分钟左右。,影响胰岛素分泌的因素,营养物 葡萄糖：有效刺激阅浓度：4mmol/L,最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L； 氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。 神经系统 植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增加，血糖增高；副交感神经（迷走神经）兴奋，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增加
7、，血糖下降； 中枢神经 神经肽,影响胰岛素分泌的因素,内分泌激素 胰岛激素：胰高血糖素、生长抑素； 胃肠激素：胰泌素、胃泌素、胆囊收缩素、胃抑肽 其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等 药物，如离子通道活性剂： 钾离子通道激动剂（如降血压药）、钾离子通道抑制剂（如磺脲药）、钙离子通道抑制剂（如硝苯地平）、钙离子通道激动剂,影响胰岛素分泌的因素,其它 饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少； 运动：使外周组织对胰岛素敏感性增加，胰岛素分泌减少； 年龄：衰老使胰岛细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应减慢。,何时启动胰岛素治疗？,糖尿病学分会在中国2型糖尿病防治指南（2010版）中对胰岛素治疗时
8、机提出如下建议：当两种口服OAD联合治疗仍无法使血糖达标时，可启动胰岛素治疗；对于难以与1型糖尿病（T1DM）相鉴别，或出现无明显诱因体重下降的新诊断T2DM患者也可启动胰岛素治疗。此外，对于OAD和基础胰岛素联合治疗者，若血糖控制不达标，也可启动强化胰岛素治疗方案，如餐时+基础胰岛素一日多次注射或胰岛素泵治疗等。,何时启动胰岛素治疗？,2011年内分泌学分会发表的成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识较详细地阐述了胰岛素治疗的合理时机，建议合并以下情况的T2DM患者启动胰岛素治疗：急性并发症或严重慢性并发症；应激情况（感染、外伤、中等大小以上手术等）；严重合并症，肝肾功能不全；妊娠期间。下
9、列情况适用于胰岛素单药治疗，亦可与OAD相结合：新诊断T2DM，糖化血红蛋白（HbA1c）9.0%且糖尿病症状明显；采用有效的生活方式干预及两种或两种以上OAD次大剂量治疗3个月后血糖仍不达标（HbA1c7.0）；病程中出现无确切诱因体重下降。,何时启动胰岛素治疗？,早期短程胰岛素强化治疗:让胰岛细胞充分“休息”。 与服用OAD相比，早期短程胰岛素强化治疗能更好地恢复和维持胰岛细胞功能，使更多患者获得长期血糖控制。 中山大学附属第一医院对于新诊断T2DM患者，尤其是血糖明显升高（FBG11.1mmol/L）患者，可首先使用短期胰岛素强化治疗，使胰岛细胞得以充分“休息”，最大限度地挽救剩余细胞功
10、能。,胰岛素分类,自1921年人类首次成功提取胰岛素以来，经历80多年从早期动物胰岛素到生物合成人胰岛素，从普通结晶胰岛素到单组分胰岛素，直到现在的人胰岛素类似物。据不完全统计，国内外有各种胰岛素制剂40余种。从不同角度可将胰岛素分为以下几类。,胰岛素分类,按胰岛素来源分类： 1、动物胰岛素：包括猪胰岛素和牛胰岛素。目前临床常用的为猪胰岛素，是从猪胰腺提取并纯化，其分子结构与人胰岛素仅有1个氨基酸的差别； 2、人胰岛素：如诺和灵30R、重和灵； 3、胰岛素类似物：在结构上与胰岛素存在细小差异，可模拟正常人胰岛素的生理作用，但不改变免疫原性。按作用方式不同分为3大类： 1）模拟餐时峰值胰岛素的类
11、似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素等； 2）双时相胰岛素类似物：优泌乐25R、诺和锐30R； 3）模拟基础胰岛素的类似物：甘精胰岛素、地特胰岛素。,胰岛素分类,按作用时间胰岛素分为： 超短效胰岛素：目前常用制剂包括门冬胰岛素（诺和锐）和赖脯胰岛素（优泌乐 ）。其特点是吸收速度快，起效迅速（10-20分钟），作用持续时间短（最大作用时间为注射后13小时，降糖作用持续35小时 ）。所以它的作用主要是用来替代餐时胰岛素的，能更加有效地控制餐后血糖。需要注意的是，用药10分钟内必须进食，否则会出现低血糖。 短效胰岛素：包括动物来源的普通胰岛素，重组人胰岛素：诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R、万苏林。属于目前最常
12、用的剂型。主要作用也是用来替代餐时胰岛素的，一般半小时内起效，作用高峰2-4小时，作用持续时间大约5-8小时。它一般需要餐前30分钟皮下注射。其缺点是餐前30分钟用药不易把握，血糖波动较大。,胰岛素分类,按作用时间胰岛素分为： 中效胰岛素：又称低精蛋白锌胰岛素，指将胰岛素混合到锌和鱼精蛋白磷酸缓冲液中，包括动物来源的低精蛋白锌胰岛素；重组人胰岛素：诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N、万苏林N。起效时间1.5-4小时，作用高峰时间6-10小时，作用持续约12-14小时。中效胰岛素最常用于皮下胰岛素强化治疗方案中睡前给药，以控制空腹血糖。其缺点是有峰值而易于产生夜间低血糖，往往需要睡前加餐。 长效胰岛素
13、：目前国内使用的是甘精胰岛素（来得时、长秀霖）、诺和平（地特胰岛素） ，具有长效、平稳、无峰值的特点，是胰岛素制剂中替代基础胰岛素最好的一种。皮下注射起效时间为1.5小时，较中效胰岛素慢，有效作用时间达22小时左右，同时几乎没有峰值出现。最近FDA批准 Amylin制药公司每周注射一次的 胰岛素Bydureon。,胰岛素分类,另外，较为常用的预混胰岛素，指含有2种胰岛素的混合物，可同时具有短效和中效胰岛素的作用，包括目前常用的诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R、万苏林30R等。一般每日两次皮下注射，分别在早、晚餐前30分钟。诺和锐30（含超短效的门冬胰岛素和与精蛋白结合的结晶门冬胰岛
14、素的双相混合物），优泌乐25（25%赖脯胰岛素，含75%中效N）等一般每日两次皮下注射，注射后必须立即进餐。制剂中的短效成分起效迅速，可以较好地控制餐后高血糖，中效成分持续缓慢释放，以替代基础胰岛素分泌。其优点是使用方便，注射次数相对少，缺点则包括了短效和中效胰岛素的所有不足;而且，由于是预混，因而必须配合更为固定的生活方式，否则易出现低血糖。,我院常用胰岛素种类及用法,普通胰岛素（胰岛素注射液） 赖脯胰岛素（优泌乐） 精蛋白生物合成人胰岛素混合液（诺和灵30R） 精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合液（优泌乐25） 甘精胰岛素（来得时）,普通胰岛素（胰岛素注射液）,规格：瓶装400U/10 ml； 用
15、法：一般每日三餐前30分钟，皮下注射，必要时临睡前加注射一次； 注射部位：三角肌、大腿外侧、腹部（脐的左、右、下方5厘米外）； 如血糖较高需要静脉滴注时，必须严格检测血糖变化，当血糖降到13.9mmol/L时停止输入。,精蛋白生物合成人胰岛素混合液（诺和灵30R）,规格：笔芯300U/3ml，装入诺和笔中使用； 主要成分：30%可溶性中性胰岛素和70%低精蛋白锌胰岛素混合液； 用法：1、皮下注射：首选大腿外侧、腹部（脐的左、右、下方5厘米外），也可在三角肌、teng部，但本品绝对不能静脉注射； 2、餐前30分钟注射，一日2次； 3、使用前上下缓慢摇动至少10次，如笔芯中药液少于12U时应更换笔
16、芯； 4、注射完毕后停留6秒钟拔出针头； 5、每次注射后卸下针头，否则当温度变化时有药液溢出，同时空气进入笔芯。 贮存：未使用的产品应冷藏在2-8的冰箱内，不可冷冻，已使用的可放在30 的冰箱内，不超过6周。,甘精胰岛素,规格：一次性注射笔，300U/支； 用法：1、皮下注射：首选大腿外侧、腹部（脐的左、右、下方5厘米外），也可在三角肌、teng部，但本品绝对不能静脉注射； 2、每日1次，最好选择晚上临睡前； 3、使用前上下缓慢摇动至少10次，如笔芯中药液少于12U时应更换笔芯； 4、注射完毕后停留6秒钟拔出针头； 5、每次注射后卸下针头，否则当温度变化时有药液溢出，同时空气进入笔芯。 贮存：未使用的产品应冷藏在2-8的冰箱内，不可冷冻，已使用的可
