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1、讲者简介： 焦智民 安阳肿瘤医院内科主任 主任医师 安阳市抗癌协会 理事 河南省中西医结合肿瘤专委会 副主任委员 安阳医学会肿瘤内科学会 副主任委员 安阳市肿瘤康复及姑息治疗专委会 主任委员 原香港浸会大学 教授 原香港EQ医院肿瘤中心访问学者 河南省抗癌协会化疗专委会 委员 河南省抗癌协会胃癌专委会 委员 电话：13903722970 03722232220 Email: 18637212970 ,靶向治疗在非小细胞肺癌治疗进展,安阳肿瘤医院内科 焦智民 电话：13903722970,NSCLC治疗发展及现状 化疗瓶颈 个体化治疗 现实困境,20年来化疗时代已达瓶颈 如何进一步提高疗效？,分
2、子靶向时代个体化治疗 収展趋势迅猛,分子靶向后时代 耐药后如何治疗？, 基因突发率 检测方法限制 可选药物（EGFR-tki/Crizotinib,分子靶向治疗耐药后对策？ 机制？,当前条件下 绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/靶向治疗失败）,ECOG1594,标准化疗方案疗效相似 仅以PS、不良反应等特征为指导,新的细胞毒药物 新的用法、疗程、剂型、剂量,已达到瓶颈，难以突破,以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤,Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611 F
3、igures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580 and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2,对NSCLC的认识,晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略： 基于EGFR和ALK阳性,晚期NSCLC & PS 0-1,EFGR 基因突变& ALK 阴性 & 非鳞癌,EFGR基因突变 & ALK 阴性 & 鳞癌,Bevacizumab* 适合,Bevacizumab* 不适合,推荐 紫杉醇/卡铂 + 贝伐单抗 或 培美曲塞/顺铂 +/- 贝伐单抗,推荐 多西他赛或吉西他
4、滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂） 或 诺维本/顺铂 西妥昔单抗*,Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009,推荐 培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂） 或 诺维本/顺铂 西妥昔单抗*,*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果 目的,明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率 评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能 评估
5、每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,LCMC：733个样本，所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,有驱动基因患者的生存期：有 vs. 无靶向治疗,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,2014NCCN一线必须明确基因突变状况 检测是趋势,一线治疗前明确基因状况
6、来决定治疗策略，鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因状况,NCCN NSCLC Guideline 2014.v2.,2004年：EGFR基因突变的发现预示着NSCLC分子靶向治疗时代的到来,Lynch NEJM 2004; Paez Science 2004. AstraZeneca data on file.,NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群,迄今晚期NSCLC患者中开展的 规模最大的生物标志物研究,Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.,首个评估生物标志物
7、配对治疗疗效的前瞻性临床研究,NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究,EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,所有初治晚期NSCLC患者都应接受EGFR突变检测,IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范(2011年版),原发性肺癌诊疗规范(2011年版),Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lan
8、cet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 Wu YL, et al. 2013 ASCO,NA,EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线TKI治疗的临床研究,NA,Platinum based doublets (SATURN),Taxane/carboplatin (BMS099),Cisplatin/vinorelbine (FLEX),Bevacizumab triplet (updated adeno E4599),Cisplatin/gemcitabine (AVA
9、IL),Cisplatin/gemcitabine (Scagliotti, sq.),Cisplatin/gemcitabine (erlotinib study),Pemetrexed maintenance (non-sq. histology),Pemetrexed cisplatin (Scagliotti, non-sq.),Erlotinib (TORCH),Erlotinib (poor PS) (TOPICAL),Erlotinib maintenance (SATURN),Cetuximab triplet (BMS099),Cetuximab triplet (FLEX)
10、,Bevacizumab triplet (AVAIL),突变患者一线使用EGFR-TKI 中位生存期(月)超越既往研究结果,Gefitinib (NEJ002) Gefitinib (IPASS EGFR突变亚组),WJTOG 3405 ,EGFR突变患者（非鳞癌）治疗策略,在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI首选(1类证据) 一线化疗时发现有EGFR突变：换用或加上EGFR-TKI,EGFR M+,NCCN NSCLC Guideline 2014.v2.,埃克替尼正在开展的研究（ CONVINCE ） EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持,PD,R,4X培美 曲塞+顺铂,
11、凯美纳 125mg tid,培美曲 塞维持,初治晚期B/ NSCLC 年龄18-75岁 预期生存 12周 WHO PS 0-2 可评价疗效 EGFR19、21 外显子突变,1:1,治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测,PD,PI：石远凯教授,目前已上市EGFR TKIs,吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 哪个更好 ？疗效、副反应、价格比较 埃克替尼略有优势 未来还有Afatinib、Dacomitinib等新一代EGFR TKIs药物,临床需要一个TKI的ECOG1594的研究!头对头比较EGFR-TKI疗效等,全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线
12、治疗的疗效和安全性III期临床研究 2013年8月Lancet Oncology online发表 Lancet Oncology 最新影响因子高达25.117，临床肿瘤领域排名第一,ICOGEN研究设计,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：主要终点PFS 凯美纳组的中位PFS与吉非替尼组相似,0,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：主要终点PFS亚组分析 凯美纳组较吉非替尼组有优势,Shi
13、YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：次要终点OS* 凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：次要终点肿瘤缓解情况 凯美纳组的ORR、DCR与吉非替尼组相似,患者 (%),Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：次要终点安全性 凯美纳组药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼组
14、,*P=0.0455,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：安全性 凯美纳组腹泻发生率显著低于吉非替尼组,*P=0.0328,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：探索性终点EGFR基因突变 突变型亚组：凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似,凯美纳组的中位PFS数值上长于吉非替尼组 (7.8月 vs. 5.3月，P=0.3162),Shi YK , Zhang L, et al. Lancet On
15、col. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：研究结论,第一个头对头比较埃克替尼与吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC患者的III期临床研究。研究达到主要终点，证明凯美纳二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼 凯美纳组的总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及生活质量改善与吉非替尼组相似 凯美纳的耐受性好于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼 与吉非替尼相似，凯美纳治疗EGFR突变型患者的疗效明显好于EGFR野生型患者,研究意义-第一次中国自主研发，由中国专家 在中国患者中完成的临床研究发表在国际顶尖杂志,埃克替尼是中国第一个真正意义上自主研发的抗癌药,尽
16、管ICOGEN 研究并未能为晚期NSCLC 患者的优化治疗提供突破性进展，但其仍不失为是肿瘤领域的一项里程碑式研究,从科学角度上来说，埃克替尼是一个开创中国抗癌药研制新局面的精彩案例,比较三种EGFR-TKI药物经济学的研究,采用Markov决策树模型 评价凯美纳、吉非替尼和厄洛替尼三种EGFR-TKIs类药物二线治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的经济性 对象：一线化疗失败的晚期NSCLC患者 三组均模拟口服给药直至疾病进展死亡 比较三组 临床疗效 不良反应 药物经济学：按照国家网站公布售价，以每个病人治疗1年的药物费用计算,凯美纳的日治疗费用比吉非替尼低28.5% 凯美纳的日治疗费用比厄洛替尼低44.9%,凯美纳较其他EGFR-TKI日治疗费用最低,日治疗费用 (人民币元/天),凯美纳的总治疗费用比吉非替尼低28.4% 凯美纳的总治疗费用比厄洛替尼低44.8%,凯美纳较其他EGFR-T
