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1、免疫调节,概述 分子水平的调节 细胞水平的免疫调节 神经-内分泌系统的调节 群体水平的免疫调节,主要内容,免疫调节是免疫系统内众多免疫细胞、免疫分子间及免疫系统与其他系统间相互作用而建立的相互协调、相互制约的网络体系，以保证机体内环境稳定。,免疫调节(immune regulation)：,一、概 述,2019/4/13,免疫调节贯穿免疫应答全过程； 负调节发挥主导地位。,免疫调节(immune regulation),2019/4/13,二、分子水平的调节,抗原的免疫调节 抗体和免疫复合物的免疫调节 补体的免疫调节 细胞因子的免疫调节 激活性受体和抑制性受体的免疫调节,（一）抗原的免疫调节作
2、用,1、抗原的性质,蛋白质抗原；多糖和脂类抗原 物理状态：颗粒性/可溶性；聚合状态/单体,2、抗原的剂量,适量正免疫应答 高带耐受和低带耐受,3、抗原进入的途径,静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受 皮内和肌肉注射易诱导免疫正应答,（二）抗体与免疫调节,（1）抗体以发挥负调节作用为主 * 抗原封闭 * 受体交联,具有正、负调节作用,（1）由IgM形成的免疫复合物,正调节 机制：抗原-抗体（IgM）IC激活补体C3d/ C3dg，可同时与抗原分子及B细胞共受体（CD19/CD21/CD81）中的CD21结合，促进B细胞的活化。,（2）由IgG形成的免疫复合物,此外，IC可经调理作用，促进APC对抗
3、原的摄取和提呈，从而增强免疫应答。 IC也可经调理作用促进对抗原的清除，下调免疫应答。,负调节 机制：BCR - Ag+Ab - FcRII-B 即受体交联,（三）免疫复合物与免疫调节,（四）补体的免疫调节作用,调理作用：促进抗原摄取和提呈 黏附作用：清除免疫复合物 免疫记忆：FDC表面C3bR捕获C3b-Ag-Ab复合物,维持免疫记忆 Ag-C3d/C3dg-CD21(CR2)-BCR交联，促进B细胞活化,（五）细胞因子与免疫调节,细胞因子调节免疫细胞的发生与发育 * IL-7，IL-3 细胞因子的双向免疫调节作用 * 正调节（IL-2） * 负调节（TGF-） * 调控TH细胞分化与免疫应
4、答类型 *,*,Th0,Thp,IL-12,IL-4,IL-2 TNF- IFN-,抗原,Th1,Th2,IL-10 IL-4 IL-5 IL-13,T 细胞,B 细胞,TCR，CD28,BCR,CTLA-4, PDL-1,FcRII-B, CD22,免疫细胞 激活性受体（ITAM+） 抑制性受体（ITIM+）,（六）免疫细胞表面调节性受体的调节作用,二、细胞水平的免疫调节,T细胞的免疫调节作用 B细胞的免疫调节作用 NK细胞的免疫调节作用 APC的免疫调节作用 活化诱导的免疫细胞死亡与免疫应答的负调节 独特型-抗独特型网络与免疫调节,二、细胞水平的免疫调节,一）T细胞的免疫调节作用,1、Th
5、1/Th2细胞间的相互调节 2、调节性T细胞对免疫应答的调节 3、Th17细胞的免疫调节作用 4、其他T细胞的免疫调节作用,1、Th1/Th2细胞间相互调节,Th1和Th2是效应细胞，同时也具有重要的免疫调节作用，它们所分泌的细胞因子在功能上相互拮抗。,发挥调节作用的Th1和Th2亚群在功能上的拮抗,免疫偏离(immune deviation)：Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。,诱导免疫偏离 免疫治疗新方法： 麻风患者Th2大量增殖，产生IL-4、10抑制M活化，麻风杆菌长期滞留，病情难以控制。应用IFN-治疗可抑制Th2而上调Th1，促使Th1发挥功能
6、。结果M被激活并杀灭胞内麻风杆菌，使瘤型麻风（重型）向结核型麻风（轻型）转化。,2、调节性T细胞对免疫应答的调节,（1）自然调节性T细胞,Naturally occurring regulatory T cell ,nTreg,表型特征:CD4+CD25+Foxp3+ 从胸腺分化而来，占外周血CD4+T细胞的5%10% 可抑制CD4+T和CD8+T细胞的活化和增殖。 机制:直接与靶细胞接触；分泌IL-10、TGF-等 参与肿瘤的发生和诱导移植耐受,（2）适应性调节性T细胞（aTreg ）,在外周由抗原及其他因素诱导产生，主要来自初始CD4+T细胞，也可从自然调节T细胞分化而来 iTreg主要有
7、Tr1和Th3两个亚群： Tr1分泌IL-10、TGF-；Th3主要产生TGF- Th3在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用，Tr1可抑制炎症性自身免疫反应和Th1介导的淋巴细胞增殖及移植排斥反应。,又称诱导调节性T细胞（iTreg）,自然调节T细胞（nTreg）直接来自胸腺，也可经TGF-诱导产生，主要通过细胞细胞间接触行使抑制功能。适应性调节T细胞（aTreg）或诱导性调节T细胞（iTreg）在外周由初始T细胞经多种因素诱导产生，主要包挌Tr1和Th3，分别借助分泌IL-10和TGF-发挥抑制作用。,两类调节性T细胞的分化及效应特点,正调：提呈抗原，分泌IL-12 负调：B细胞活化，分化为浆细胞
8、，分泌产生抗体，抗体以复合物形式调节免疫应答。,（二）B细胞与免疫调节,调节性B细胞通过分泌细胞因子与其他机制，负向调控免疫应答。,（三） NK细胞的调节作用,正调：分泌IFN-、IL-12，增强Th1细胞免疫应答负调：杀伤未成熟T细胞、抑制Th2 B细胞的增殖 分泌IL-3、GM-CSF等调节造血干细胞的发育和分化,（四）APC的免疫调节作用,提呈抗原：MHC 表达共信号分子 分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化,1、正调节,2、负调节,不能有效表达共信号分子的APC诱导T细胞耐受,Fas广泛表达于包括淋巴细胞在内的多种细胞表面 FasL大量表达只见于活化的T、NK Fas与FasL结合可启
9、动细胞死亡信号转导,1、Fas（CD95）和FasL（CD178）,2、活化诱导的细胞死亡（AICD）,效应性CTL经FasL-Fas途径杀伤靶目标之后，对于同样表达Fas的T、B，必然存在自我杀伤的潜在危险。这是一种活化的T、B同时被清除的一种自杀程序，称为活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，AICD）。,（五）活化诱导的细胞死亡与免疫应答的负调节,AICD引起激活的淋巴细胞发生克隆性凋亡,T细胞活化高表达FasL 与自身或旁邻（活化的）T、B细胞表达Fas结合介导活化的T、B细胞死亡控制特异性T、B细胞克隆数量维持免疫平衡 。,（六）独特型抗独特
10、型网络与免疫调节,独特型：TCR、BCR、Ig分子V区所含有的特异性抗原表位称为独特型表位，简称独特型（idiotype，Id） 抗独特型抗体：独特型能被同一个体的另一些特异性淋巴细胞所识别,产生抗独特型抗体（anti-idiotype antibody，AId）,1、独特型与抗独特型抗体,Ab2又称为抗原内影像（internal image ),独特型网络及抗原内影像（Ab2）示意图,Ab2：可封闭相应T、B细胞克隆的抗原受体或Ig分子的抗原结合点，抑制相应T、B细胞克隆的活化。（负调节主要） Ab2：抗原内影像，可模拟抗原与相应淋巴细胞克隆抗原受体结合并使之活化，增强、放大抗原的免疫效应。
11、（正调节）,2、独特型网络的免疫调节作用,2019/4/13,四、神经内分泌系统的调节,（一）神经内分泌系统对免疫系统的调节,交感或副交感神经支配免疫器官，分别增强和抑制免疫细胞分化、发育、成熟及效应； 下调免疫应答：如雄激素、皮质类固醇等； 上调免疫应答：如雌激素、生长激素、甲状腺素等,（二）免疫系统对神经内分泌系统的调节,IL-2抑制Ach释放。 CK(IL-1、IL-6、TNF-)糖皮质激素 Th1和M活性 CK合成 糖皮质激素 免疫抑制解除CK含量 促进皮质激素合成。如此循环，形成网络。 抗神经递质和抗激素受体的Ab与相应配体竞争结合。,神经内分泌免疫调节网络,神经-内分泌系统主要通过
12、神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。,五、群体水平的免疫调节,（一）MHC多态性决定群体水平的免疫调节 * 在群体水平，种群由对特定抗原具有不同应答能力的个体组成；,* MHC多态性决定特定抗原肽能否、或以何种亲合力与抗原结合槽结合，由此决定携带特定MHC等位基因型别的个体对特定抗原的应答能力，并实现群体水平的免疫调节。,（二）TCR、BCR受体库多样性决定的免疫调节 * BCR、TCR多样性 形成库容量极大的受体库和克隆储备 * 特定抗原进入机体 选择表达相应TCR或BCR的细胞克隆 克隆增殖 区分出高应答或低应答的特异性克隆 体现群体水平的免疫调节 * 不同种群/群体对不同抗原的反应性各异。,
