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1、1瑞芬太尼的临床应用近况作者：窦锡令 胡向东 刘霄尧 铁木尔【关键词】 瑞芬太尼瑞芬太尼是一种新合成纯阿片 受体激动剂，具有起效快，作用时间短，消除快，无蓄积，不依赖肝肾功能，苏醒迅速，可控性强等特点，非常适宜临床输注给药，不论输注时间多长，停药后药效能够很快终止，而且无术后恢复延迟之虑。现今备受人们关注，被称为 21 世纪真正可预测的阿片药物。1 瑞芬太尼的化学结构及药代动力学1.1 化学结构 瑞芬太尼（Remifentanil）是哌啶衍生物，化学名为 3-4-甲氧羰基-4（L-氧丙基）苯胺-1-哌啶，为甲酸甲酯的盐酸盐，分子量为412.91。市售制剂含有甘氨酸，因此不能用于硬膜外麻醉13
2、。1.2 药代动力学 属三室模型，起效半衰期 t1/2（0.51.5）min，分布半衰期 t1/2（58）min，消除半衰期 t1/2（0.71.2）h，Vdss（0.20.3）L/kg，Vdc（0.060.08）L/kg，CI（3040）ml/（minkg） ，血浆蛋白结合率 7%90%，t1/2keo1.3min，负荷量后的药效峰值时间 1.6min，持续输注半衰期 t1/2cs（35）min1，3 。上述药物参数表明，静脉注射后起效快，分布容积小，能够快速再分布和消除，消除率是肝血流量的数倍，以肝外代谢为主，主要被红细胞和组织中的非特异性酯酶代谢降解。主要代谢途径是脱酯，形成羧酸代谢物
3、GL90291 即瑞芬太尼酸，其可结合于阿片受体，但结合力弱，镇痛强度约为瑞芬太尼的 1/3001/1000，另一代谢途径为 N-端去烷基也形成 GI 94219，这仅占很小部分，代谢物 90%经肾脏排泄。动物实验表明，代谢物是全无生物活性。肝肾功能衰竭患者的药代动力学与正常人一致，但需注意的是肝功能衰竭的患者对阿片类药物更敏感，但其镇痛作用与苏醒不受影响。在学龄儿童，瑞芬太尼的药代动力学与成人一致。老年人中，瑞芬太尼起效慢，敏感性增加，分布容积和消除均减少，因此用药时剂量应酌减。容易通过胎盘，但对早产儿或新生儿均无严重影响，血浆胆碱酯酶的功能及新斯的明等抗胆碱酯酶药物，和非去极化肌松药均不会
4、影响其分解。同理，它也不干扰其他酯酶代谢药物（如艾司洛尔、琥珀胆碱）的代谢。1.3 药效动力学 所有的 受体激动剂均具有相似的镇痛、镇静、呼吸抑制等作用，可被纳洛酮拮抗，在镇痛作用方面呈剂量依赖型，同时也有封顶效应。双盲实验表明，单次给药时，瑞芬太尼使患者的意识丧失剂量的 ED50 为12g/kg，丙阿芬太尼 176g/kg。镇痛强度为阿芬太尼的 2030 倍，与此同时，呼吸抑制的程度也相应增加，是阿芬太尼 1020 倍，有复合 66%N2O 麻醉时，瑞芬太尼在切皮时无体动的 ED50 为 0.1g/（kgmin） ，ED80 为0.5g/（kgmin） 。持续输注瑞芬太尼 0.04g/（kg
5、min）与阿芬太尼 0.75g/（kgmin）的抑制切皮体动反应率相同，即瑞芬太尼2是阿芬太尼的 20 倍。瑞芬太尼和芬太尼的 IC50（使 EEG 的谱界抑制 50%的剂量）效价是阿芬太尼的 16 倍。以减少异氟醚 50%MAC 的能力而言，瑞芬太尼为阿芬太尼的 60 倍，为舒芬太尼的 1/10，略强于芬太尼4 。对呼吸系统的影响4：瑞芬太尼对呼吸系统的影响呈剂量依赖型，静脉输注为短期内每分通气量下降，PaCO2 轻度增加，可被纳洛酮拮抗。与其他阿片类药物相比，术后呼吸功能恢复迅速，术毕停止静滴后，大多数病人的自主呼吸能在 35min 内恢复，而且较少受给药剂量和给药速度的影响，从而安全性提
6、高。Dersbuitz 等，以0.025g/（kgmin）的速度给肝功能受损的病人输注瑞芬太尼时发现每分通气量增加 20%，其恢复至正常的时间以及清除率与健康人相似。对循环系统的影响4：瑞芬太尼对循环系统也是呈剂量依赖型，麻黄碱或苯肾上腺素可逆转此效应。应用格隆溴铵处理的病人，仅次于复合剂量出现的血压降低或心率减慢。术毕停药后，瑞芬太尼的循环抑制作用可在 710min 自动恢复。当剂量2g/kg 时对血压和心率影响不大，10g/kg 时使血压下降 10%40%，心率仅轻微下降。5g/kg 时无组胺释放。对中枢系统的影响5：瑞芬太尼对 EEG也是剂量依赖型的，对脑血流、颅内压和脑代谢的影响类似其
7、他阿片受体激动剂。对肝肾的影响5：在肝功能不全的病人瑞芬太尼的药代动力学和药效动力学与正常人相似，但肝功能不全的病人对瑞芬太尼呼吸抑制作用更明显，其EC50（1.510.20mg/L）明显低于正常人 EC50（2.610.52mg/L） ，在肾功能不全病人对呼吸抑制程度与正常人相似，但其恢复减慢值得引起注意。不良反应4：最常见的副作用有低血压、肌肉强直、呼吸抑制和恶心呕吐。2 瑞芬太尼在临床麻醉中的应用在各种麻醉方法中均需要阿片类药物止痛，以阻断自主神经系统和躯体对伤害性刺激的反应。根据瑞芬太尼的独特的药理特点，其可广泛用于麻醉诱导、维持，全静脉麻醉及各类手术和术后镇痛。2.1 麻醉诱导及维持
8、中的应用 常用诱导剂量为 0.51g/kg，继而输注0.20.5g/（kgmin） ，麻醉维持 0.11g/（kgmin） ，当复合吸入麻醉药或异丙酚用于非心脏手术 0.10.25g/（kgmin） ，当吸入 66%N2O 时 0.30.6g/（kgmin） ，可有效抑制伤害性刺激引起的血流动力学反应，并且术后能很快苏醒。Schuttle5以瑞芬太尼复合 N2O 用于腹部大手术时，以瑞芬太尼 1g/kg 继而 0.5g/（kgmin）输注复合异丙酚诱导能有效抑制插管反应。以 0.25g/（kgmin）瑞芬太尼复合66%N2O 和 0.5%异氟醚能够维持术中血流动力学平稳，并且术后能很快苏醒。2
9、.2 全静脉麻醉中的应用 全静脉麻醉的瑞芬太尼负荷量 12g/kg，维持量 0.11g/（kgmin） ，追加量 0.11g/kg。Hogue7以瑞芬太尼1g/kg 继而 1g/（kgmin）输注，复合异丙酚4.5g/（kgh）可有效抑制插管反应，术中以瑞芬太尼0.254g/（kgmin）复合异丙酚 4.5g/（kgh）维持麻醉，术中血流动力学稳定，术后能很快苏醒（一般于拔除气管导管 67min） 。2.3 神经系统麻醉中的应用 神经外科的手术刺激经常发生变化，麻醉深度3也随之不断调整，同时也要求手术结束后，能从麻醉状态中迅速苏醒，以使外科医师及时进行术后评分。瑞芬太尼作用时间短，代谢快，术后
10、病人苏醒快为其优点，但是停药后，瑞芬太尼作用迅速消失为其缺点。由于疼痛刺激从而导致病人血压升高。Mouren7等发现瑞芬太尼复合吸入 N2OO2 的麻醉苏醒期许多不得不应用降压药。瑞芬太尼可对颅内压（Icp）产生一定的影响。Warner9等，发现在颅内占位性病变的病人在异氟醚-N2OO2 麻醉下，复合瑞芬太尼 1.0g/kg与阿芬太尼 10.20g/kg 对比，平均动脉压和脑灌注压明显下降（P0.01） ，但是颅内压无明显变化。2.4 瑞芬太尼在门诊手术中的应用 由于门诊手术短小，病人在院时间短，所以麻醉医师必须探索安全、高效、苏醒迅速、后遗症少的麻醉方法和药物。瑞芬太尼具有作用时间短，术后苏
11、醒迅速等特点，特别适用于门诊手术。与异丙酚合用时，瑞芬太尼不仅能比阿芬太尼更好地保持术中血流动力学稳定，而且术后恶心呕吐发生率低，但术后需及早进行镇痛。Beverly9等以双盲法进行一异丙酚复合瑞芬太尼与阿芬太尼的对比研究。223 例行内镜检查术的病人，气管内插管全麻，均静注异丙酚 2mg/kg，150g/（kgmin）后以瑞芬太尼0.5g/（kgmin）的速率静注；阿芬太尼组以 2g/kg 负荷后以2g/（kgmin）的速率静注。结果表明，瑞芬太尼组比阿芬太尼组更能保持血流动力学的稳定，但瑞芬太尼组术后需追加镇痛药的病人（87%）比阿芬太尼组（55%）明显增多（P0.01） 。瑞芬太尼组的术
12、后恶心发生率为 44%，阿芬太尼组为 53%（P0.01） ，瑞芬太尼组呕吐发生率为 21%，阿芬太尼组为29%（P0.01） 。2.5 术后镇痛的应用 由于瑞芬太尼及阿片类药作用消失快，术后疼痛发生率高，目前多采用降低瑞芬太尼注射速率和术后即刻给予长效阿片类药物进行术后镇痛。Bowdle9研究瑞芬太尼用于手术后镇痛的有效剂量是0.050.1g/（kgmin） ，但其呼吸抑制或呼吸暂停发生率高达 29%。此时血药浓度剧增，很容易达到峰效应，造成严重的呼吸抑制。Yarmush10等研究瑞芬太尼与吗啡的术后镇痛的比较。他们在气管拔管后瑞芬太尼组即刻应用瑞芬太尼 0.050.23g/（kgmin）
13、，镇痛不足时，以0.025g/（kgmin）静滴。瑞芬太尼组与吗啡组相比，术后苏醒时间相同，呼吸抑制发生率更高（14%比 6%） 。因此，瑞芬太尼静脉输注用于术后镇痛时要进行严密的呼吸监测。心脏手术的应用11：心脏手术时0.51g/（kgmin）可以有效抑制术中的应激反应。持续输注瑞芬太尼1g/（kgmin）可以抑制劈胸骨时的应激反应。持续输注瑞芬太尼时，病人术后能很快苏醒和拔除气管导管。3 总结瑞芬太尼镇痛作用强，作用时间短，重复或持续输注无蓄积，故可根据麻醉深度和手术的需要快速而精确地调整给药剂量和速度；肝肾疾患病人苏醒无延迟；对血流动力学影响小；能较好地抑制气管插管及术中刺激所致应激反应
14、，当剂量5g/kg 时不导致机体释放组胺；瑞芬太尼常见的副作用有低血压、肌肉强直、恶心呕吐；局麻中或术后用于镇痛时易致呼吸抑制，应慎用，且需密切监测生命体征；用于全麻维持病人清醒后疼痛出现较早，需及时衔接采用其他镇痛方法。瑞芬太尼的诱导剂量一般为 12g/kg，维持输注速率为40.251g/（kgmin） 。总之，瑞芬太尼仍为目前较为理想的麻醉镇痛药，值得在临床麻醉中推广应用。【参考文献】1 Bailcy PL,Egan TD,Stanlcy TH.Intravenous opioid anesthetics.IN:Miller RD.Anesthesia,5th edition.Churec
15、hill Livingstone,2001,273-376.2 Glass PS,Gan TJ,Howell S.A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil.Anesth Analg,1999,89（4 suppl）:S7-S14.3 Glass PSA,Hardman D,Kaniyama Y,et al.Preliminary pharmacokineties and pharmacodynamics of an ultrashortacting opioid:remifentanil （GI1
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