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1、肿瘤免疫,肿瘤抗原 抗肿瘤免疫 肿瘤的免疫逃逸 肿瘤的免疫诊断 肿瘤的免疫治疗,免疫监视理论(immunosurveilance hypothesis of Burnet),肿瘤细胞的免疫编辑（cancer immunoediting)：从免疫清除到免疫逃逸,一、肿瘤抗原,免疫系统主要通过区分自我与非我行使功能,模式受体（如Toll样受体）区分生物化学上的差别，如糖蛋白中碳水化合物残基排列或DNA分子中甲基化胱氨酸残基的缺如（固有免疫应答） T细胞和B细胞区分自身抗原与非自身抗原（获得性免疫应答）,人乳腺上皮与直肠上皮N-糖基化的变化,存在肿瘤抗原的最初实验证据,肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原
2、(tumor specific antigen, TSA)：表达于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞表面的新抗原，有肿瘤特异性； 肿瘤相关抗原(tumor associated antigen, TAA)：指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或细胞的抗原物质，只是起其在肿瘤细胞的表达量远超正常细胞，无肿瘤特异性； 胚胎抗原：是一类在正常状态下表达于胚胎组织，但不表达于成熟组织的蛋白质分子。他们之所以在成人肿瘤细胞表面获得表达，据认为是相应编码基因脱抑制的结果。如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）等,T细胞识别的肿瘤抗原的寻找,肿瘤特异性移植抗原(TSTA)基因的确定,识别肿瘤抗原的C
3、TL的克隆 诱导特异性CTL应答的肿瘤抗原肽的鉴定 从肽MHC I复合物分离肽把肽负载于相同MHC I的靶细胞检测相应CTL的杀伤作用氨基酸序列分析与database比对，有否同源肽，有否突变 基因分析(构建表达型cDNA文库，多轮转染入靶细胞，靶细胞的MHC I与所用的CTL相同，与database相比对，合成相应的一段段小肽，负载靶细胞，细胞毒测定),SEROX法鉴定肿瘤抗原流程图,NY-ESO-1的免疫组化检测,二、抗肿瘤免疫应答,肿瘤免疫清除过程中参与的免疫细胞,在抗肿瘤免疫应答中，细胞 免疫应答占主导地位,DC,人肿瘤的免疫组化检测揭示，肿瘤组织的DC浸润与肿瘤预后相关 强有力的AP
4、C，肿瘤抗原负载的DC过继转输能诱导CD4+T细胞和CD8+T细胞应答 DC的其它作用,肿瘤组织中有大量DC浸润,成熟DC（MHC II染色）,CTL,肿瘤特异性CTL可用四聚体方法检测,CTL与肿瘤靶细胞间形成免疫突触,从细胞毒T细胞溶解性颗粒释出的穿孔素能插入靶细胞胞膜成孔,CTL中与颗粒相关的杀伤作用,FAS-FASL介导的杀伤机制,肿瘤微环境中Th细胞的复杂作用,NK细胞,HLA-E分子模式图,“missing-self” 模式：肿瘤细胞失去MHC I 表达，NK细胞以其MHC I特异性抑制受体检测到细胞 “missing-self”的状态。 然而， “missing-self” 假设
5、不能解释为什么NK cells检测不到MHC I不表达的正常细胞（如人红细胞），及能杀伤某些MHC I表达充足的肿瘤细胞。,“Induced-self “ 识别模式：NK细胞应答的启动需要靶细胞表达可诱导性配体，它们能为 NK 细胞激活受体识别。 现在的观点是， NK 细胞激活取决于激活信号与抑制信号间的平衡。 “健康” 细胞表达能抑制 NK细胞的MHC I分子，不表达或低表达能激活NK细胞的配体，使NK细胞处于安静状态。相反，“危险”细胞藉能激活NK细胞配体表达的增强与MHC I分子表达减弱，诱导NK细胞应答。,“Missing Self”,T细胞 巨噬细胞 提呈抗原 杀伤肿瘤（活化巨噬细胞
6、产生的物质，如过氧化氢、超氧离子、一氧化氮、TNF、溶酶体酶等） ADCC,体液性免疫应答,激活补体系统溶解肿瘤细胞 ADCC 调理作用 封闭肿瘤细胞上的某些受体 使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失,三、肿瘤的免疫逃逸机制,肿瘤微环境图解,肿瘤微环境中肿瘤细胞性“免疫编辑（immunoediting）”的可能机制,1. 肿瘤细胞的反击,Fas-FasL,肿瘤细胞MHC I异常表达的分子机制,2. 肿瘤细胞表面MHC分子表达下调,抗原加工处理缺陷的可能机制,肿瘤微环境中调节T细胞的蓄积与扩增可能是肿瘤与DC相互作用所致,3.诱导调节性T细胞产生,肿瘤经由肿瘤细胞产生的可溶性因子从骨髓募集髓性抑制细胞
7、（myoloid suppressor cell, MSC）,4.肿瘤细胞表面抗原的封闭或覆盖 5.肿瘤细胞分泌如IL-10、TGF-、PGE2等细胞因子，抑制宿主的免疫应答,四、肿瘤免疫诊断,肿瘤标志物,五、肿瘤免疫治疗,主动免疫治疗（肿瘤疫苗） 重组肿瘤抗原疫苗或DNA疫苗,用遗传上修饰的肿瘤细胞作疫苗： 转染MHC I或MHC II基因或B7基因或细胞因子基因 ( 使在肿瘤细胞周围扩增识别肿瘤的淋巴细胞 ) DC递呈的肿瘤抗原多肽疫苗 热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗 独特型疫苗,基因工程疫苗的作用,被动免疫治疗 体外激活的肿瘤特异CTL的过继治疗 以抗体为基础(抗体导向、基因工程卡抗体、双功能抗体） 细胞因子 针对血管 抗肿瘤免疫逃逸,对移植肿瘤的免疫可藉CTL的过继转输,CTL过继转输治疗肿瘤也需抗原特异性Th细胞,已用于临床或临床III期试验的抗肿瘤抗体,The end,
