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1、第13章 免疫遗传学,免疫学起源于拉丁文 “immune”， 意为“安全”。是人体的一种生理防御功能。,人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维持人体内部环境的平衡和稳定。,免疫学,免疫系统的功能,机体免疫功能的物质基础： 免疫器官:中枢免疫器官、周围免疫器官 免疫细胞：T细胞、B细胞、巨噬细胞 免疫分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子 机体的免疫功能分类： 先天性免疫（非特异性免疫） 后天获得性免疫（特异性免疫）,人体的免疫系统,体液免疫 APC、MHC-和辅助T细胞的作用 浆细胞分泌抗体攻击特异性抗原 细胞免疫
2、MHC-I的抗原递呈作用 细胞毒性T细胞的直接杀伤和凋亡效应,机体的免疫应答途径,体液免疫应答,抗原 抗原递呈细胞(APC) MHC-II CD4 TH细胞 细胞因子 B细胞 浆细胞 抗体,病毒,直接杀伤 诱导凋亡,抗原诱导,细胞免疫应答,Immunogenetics is the study of genetics of the immune system， specially focuses on the genes underlying our capacity to defend against a highly Diverse array of pathogens.,免疫遗传学是医学
3、遗传学的一个分支，主要研究人体免疫系统抵抗变化万千的病原体入侵的基因学基础。,免疫遗传学,第1节 红细胞抗原遗传,血型,A型标准血清（抗B）,B型标准血清（抗A）,模拟ABO血型鉴定,血型,A,B,O,AB,血型的发现,1901年奥地利科学家Landesteiner经过研究，将人的血液分为A型、B型、AB型、O型四种，也就是ABO血型。,红细胞抗原系统,目前已经发现的人类红细胞有271种血型抗原，分属23个血型系统。与临床关系最密切的是ABO和Rh血型系统。,ABO血型系统,输血和器官移植中重要的血型系统 供体与受体不适配，可引起输血或排斥反应 由三组基因所编码： IA、IB 和i 基因定位于
4、9q34.1-9q34.2 H和h 基因定位于19号染色体 Se和se 基因定位于19号染色体 Se基因产物为L-岩藻糖转移酶，在分泌腺中发挥作用 基因型为Se/Se或Se/se的个体为分泌型（体液存在抗原） 基因型se/se为非分泌型,紧密连锁,ABO血型的遗传控制,前体物,H 抗原,A 抗原,B 抗原,H,Hh 岩藻糖转移酶,IA N-乙酰基半乳糖转移酶,IB 半乳糖转移酶,hh, 孟买型(Oh), 无H、A、B抗原,ABO血型图解,ABO基因型与血型的关系,ABO血型遗传,A型 + O型,AB型 + A型,血型比例,孟买型（Oh）血型,O型个体的血清中含有抗A抗体, 与A型血型的人婚配后
5、生育有AB型子女？ 后来研究发现此种O型个体中H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原, 虽有IA或IB基因, 但不能产生A或B抗原, 基因却可以遗传给下去。,这种特殊的O型用Oh表示，称为孟买型，其血清中有抗A、抗B、抗H的抗体。能与A、B、O血型红细胞发生凝集反应。,Rh血型系统,1940发现:恒河猴(Rhesus)红细胞免疫兔,产生兔抗恒河猴红细胞抗体 人红细胞Rh抗原：Rh阳性(Rh+)； (Rh阴性)Rh- 白种人: Rh+, 85% 汉族人: Rh+99% ; Rh-1% 少数民族Rh-高。如：塔搭尔族15.8%，苗族12.3%，乌兹别克族8.7%,基因定位：1p36.2-p34,
6、 重要的基因-RHD,RHCE 产生五种抗原：D、C、c、E、e，D的抗原性最强, 是Rh血型系统的决定抗原。 RHD的缺失和突变，不产生D抗原，是Rh-的主要原因,Rh血型系统,血型不相容-新生儿溶血症,新生儿溶血症(hemolytic disease of the newborn,HDN) 机制: 胎儿细胞进入母体引起免疫应答,母体产生的IgG进入胎儿血循环,引起免疫性溶血 临床症状: 轻：轻度贫血、黄疸； 重：死胎、流产；或贫血水肿腹水，易夭折,ABO溶血(85%) ：O型血的孕妇怀非O型（好发于A型）胎儿，由于分娩过程中胎母屏障的损伤，导致母亲抗A或抗B抗体进入胎儿血循环，引发溶血。
7、临床上较多见，但症状较轻。,ABO新生儿溶血症,Rh溶血(14.6%) ：Rh-的母亲初次被Rh+抗原致敏后，妊娠Rh+的胎儿时，“再次免疫”，产生IgG抗体，透过胎盘，使新生儿溶血，严重者致死。 初次致敏原因：第一胎妊娠Rh+胎儿，接受过Rh+血液输入;或母亲本人出生，其Rh+外祖母血液进入。 临床上较少见，但症状较重。,Rh新生儿溶血症,Rh抗体:人血液中不存在抗Rh的天然抗体。Rh-血型者只有被Rh+抗原致敏后,才能产生抗Rh抗体。,治疗方案：第一胎出生后72小时给予母亲抗D血清制剂注射，破坏母体内胎儿细胞，再次妊娠到29周时，再次注射抗D血清制剂。,Rh血型的特点及其临床意义,第2节
8、白细胞抗原遗传,Jean-Baptiste-Gabriel-Joachim Dausset,(October 19, 1916 June 6, 2009),1980 Nobel prize winner,MHC 是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物称为MHC分子或MHC抗原，是移植排斥反应的主要决定簇，在组织相容性的决定中起着主要作用。,小鼠的MHC称为H-2系统 人的MHC即HLA系统,人白细胞抗原(HLA)系统定位于6p21.31，长3600kb，由一系列紧密连锁的基因座组成最具有多态性的复合遗传系统。现已在此遗传系统中确定了224个基因位点，其中128个基因位点
9、产生功能性基因，其他为拟基因，等位基因数目达1340个。,HLA系统的特点： 1.是免疫功能相关基因最多、最集中的区域(128个基因位点中有39.8%基因产物具有免疫功能)。 2.是基因密度最高的区域(平均每16kb就有一个基因)。 3.最富有多态性的一个区域，也是理想的遗传标记区域。 4.是与疾病关联最为密切的一个区域。,HLA复合体,HLA系统共分三个基因区：I类、II类和III类。,HLA复合体,HLA I类基因区,.经典基因HLA-A；-B；-C。均编码抗原分子的重链(链)，抗原广泛分布，其主要功能是提呈经处理的内源性抗原肽给CD8阳性T淋巴细胞。 等位基因：A697, B1109,
10、C381。 .非经典基因HLA-E；-F；-G。等位基因数均很少。抗原局限性分布。 .假基因HLA-L；-H；-J；X。均无表达产物。 .MIC基因MIC-A；-B；-C；-D；-E。A与B为功能基因，其他为假基因。A具有65个等位基因，其他没有。,(MICMHC class I chain related),HLA I类基因区,.DR区DRA; DRB1-9。不同个体携带的DRB基因位点数不同,但所有个体均有DRB1, DRB1的等位基因有603个。其中B1、B3、B4和B5为功能基因，其他为假基因。 .DQ区DQA; DQB。A1和B1为功能基因；A2、B2和B3为假基因。A1等位基因有2
11、0个；B1等位基因有45个。 .DP区DPA；DPB。A1和B1为功能基因；A2和B2为假基因 以上3个区为HLA II类经典基因，其编码的抗原分子可将经过加工处理的外源性抗原肽提呈给CD4阳性T淋巴细胞从而产生免疫反应。,HLA II类基因区,.补体基因C2、C4和Bf(B因子)C2与Bf结构相似，但同源性只有39%，且长度相差较大。C4具有多态性，可由1-3个组成单倍型，C4A与C4B高度同源(94%)，C4B有长、短两种类型，长类型是由于第9内含子插入了6.5kb片段所致。C4的多态性是由于不等交换所产生。C4等位基因具有高频率不表达特性，C4A为5%-15%，C4B为 10%-20%。
12、 .其他位点CYP编码21-羟化酶；HSP70为热休克蛋白；LT为淋巴细胞毒；TNF为肿瘤坏死因子。,HLA III基因区,ABO血型抗原和HLA抗原是人类两大主要组织相容性抗原。 ABO血型抗原相容是首要条件。 HLA完全相同可能性小， HLA基因位点相同越多，相容性就越好。,1.共显性遗传：在杂合体中，两种基因的作用都在表现型上得到表现，而且又不呈中间型遗传。 增加HLA抗原的复杂性和多态性 2.单倍型(haplotype)遗传 单倍型：连锁于一条染色体上的等位基因组合。在遗传时，作为一个单位遗传给下一代。分别来自父母的两个同源单倍型构成HLA的基因型，其编码产物为表现型。,HLA复合体的
13、遗传特征,3. 基因位点的高度遗传多态性 增加了移植配型的难度，但赋予物种极大的应变能力。 4. 连锁不平衡（linkage disequilibrium） HLA的基因紧密连锁，不发生同源染色体交换。,HLA复合体的遗传特征,很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现70多种疾病与HLA基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与HLAII类基因关联。 1. 携带HLA-DR4的人患类风湿关节炎的风险比正常人高9倍。 2. I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3和-DR4基因的白人发病率是正常人的20倍。,HLA与疾病关联,HLA与疾病关联,分子模拟学说：HLA分子可能与
14、某种病原体分子结构上有相似之处，使机体不能对病原体产生有效的免疫应答，或者在对病原体的免疫应答中同时损害了机体自身。如AS患者细胞表面B27抗原与肺炎菌的成分有一段共同的氨基酸序列。 受体学说：HLA抗原可能作为病原体的受体，二者结合导致机体损伤。或者与膜受体相似而竞争性结合激素。 连锁不平衡学说：真正的疾病易感性基因并不是HLA基因，而仅是作为可供检出的遗传标记的HLA基因与真正的易感性基因紧密连锁。 自身抗原提呈学说：HLA-II类分子在结合并提呈抗原到反应性T细胞的过程中，II类抗原表达过少或过多，不同亚区的链和链发生错配，形成新的抗原性，产生了自身组织的损伤。,HLA与疾病关联可能的机
15、制,HLA与器官移植,供者与受者HLA基因位点相同越多，相容性就越好。 检测位点：HLA-A，HLA-B，HLA-DR（肾移植） 以肾移植为例，供受体之间在以上三个座位上6个基因所编码的抗原完全相同时，10年存活率为62%；一个抗原错配为47%；两个错配为45%，依次下降。 肾移植中三个基因位点抗原配合重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。,处于同一条染色体上连锁基因群称为单倍型(haplotype)。HLA以单倍型方式遗传。,亲子间共有一条单倍型而半相同；同胞间全相同和全不相同的概率为1/4；半相同的概率为1/2。,HLA与器官移植,第3节 抗体遗传,Arne Wilhelm K
16、aurin Tiselius (1902 1971),1948 Nobel prize in Chemistry,Immunoglobulin, Ig,免疫球蛋白分子结构,红色为可变区 灰色为恒定区,H链(450-550氨基酸),L链(214氨基酸),H链类型： ， ， ，,L链类型： ，,四条对称的多肽链 2重链 2轻链 通过二硫键连接 构成Ig单体 “T”/“Y”形,免疫球蛋白分子结构,重链与轻链,重链 (heavy chain，H链） 450550个 氨基酸残基 分子量 约5575kD,根据Ig重链 抗原性的差异 分五类： - IgG - IgA - IgM - IgD - IgE,重链与轻链,轻链（light chain，L链） 重链的1/2 214个氨基酸残基 两型:、 正常人血清Ig := 2:1 天然的Ig单体 两条重链同类 两条轻链同型,重链与轻链,可变区和恒定区,
