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1、生长因子 与 良性前列腺增生的治疗,良性前列腺增生的发病原因,内分泌学研究 生物化学研究 分子生物学研究 两个必备的因素: 1. 老年 2. 有功能的睾丸,BPH的病因学因素:新观点,外源性因素 内源性因素,睾丸:雄激素 雌激素 非雄激素因素 其它机体因素: 非睾酮性因素 神经递质 环境因素: 饮食因素 微生物 遗传因素,基质 - 上皮交互影响:,基质细胞作用于上皮细 胞,上皮细胞作用于基质细胞,外源性因素 内源性因素,应用定量形态学研究,BPH中腺性组织及基质含量与正常前列 腺相比: BPH最初为基质性疾病 尿道周围纤维基质性结节,前列腺生长因子,1977年,Jacobs发现在BPH中有促细
2、胞有 丝分裂的因素存在,即各种生长因子 其特点: 该因子为分裂素而非营养分子 有两种分子量17.6kd, 60kd 可与肝素结合,前列腺生长因子,BPH 组织中有4种主要生长因子 碱性成纤维细胞生长因子bFGF 转换生长因子TGF 表皮样生长因子EGF 角化细胞生长因子KGF,前列腺不同部位bFGF浓度(ng/g组织),bFGF,1. 可能由受伤的基质细胞释放,对附近基 质细胞产生自分泌作用 2. 可能在肝素酶作用下由损伤脱落的基质 膜或细胞外基质释放,刺激附近的基质细 胞 3. 粒细胞、血小板都含肝素酶,使bFGF从 基质膜中释放,雄激素:间接作用,细胞 睾酮,细胞 睾酮 生长因子,增生,L
3、evin et al.Endocrinology,1992,180,2413-2418,年龄增长,排尿,射精或感染,假设,远端前列腺管 微损伤,释放bFGF,尿道周围中出现结节增生,BPH,生长因子与前列腺,年龄 微损伤,bFGF 过多释放,通尿灵,基质增生 胶原合成,TGF1,KGF,上皮细胞增生,TGF 2,EGF,通尿灵,生长因子与膀胱,膀胱壁bFGF 过多释放,膀胱壁胶原组织 纤维化,弹性下降,BPH,血流的变化与BPH密切相关,异常的血流可使前列腺过度增长,BPH发生 膀胱出口梗阻后,由于血流的改变导致膀胱机能的改变 初期血流增加膀胱代偿期 后期血流减少膀胱失代偿期,*摘自EAU利博
4、福尼卫星会,生化障碍,尿流及膀胱收缩力和弹性的下降 前列腺组织硬化 症状,bFGF 血流改变,去神经,BPH与膀胱功能: 综合考虑,纤维化,基质增生 上皮增生,bFGF, KGF, EGF TGFb,通尿灵生长因子拮抗剂,成分:从非洲臀果木树皮中提取的脂质甾醇复合物,主要由甾醇、苯酚酸、萜和三萜化合物、脂肪酸和脂肪醇组成 剂量及剂型:胶囊,每粒50mg,一天两次,一次一粒 适应症:通尿灵适用于治疗由轻中度BPH引起的排尿障碍,通尿灵 (非洲臀果木提取物 ) 药理学特性,无激素样作用,抑制由bFGF导致的前列腺成纤维细胞的增生*,保护由膀胱出口梗阻导致的收缩机 能障碍*,* le Brun et
5、 al., 1996; Yablonsky et al., 1997 * Levin et al., 1996, 1997,通尿灵对成纤维细胞增生的抑制作用,成纤维细胞增生,对照组,*,*,*,*,*,*,*碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 导致的成纤维细胞的增生与 非洲臀果木组比较(p0.05),无生长因子,有生长因子(50ug/ml),无非洲臀果木,有生长因子+非洲臀果木,Paubert-Braquet et al, Biomedicine & Phamacotherapy(1994)48,Suppl 1,43s-47s.,实验性家兔膀胱部分出口梗阻二周后通尿灵的治疗作用 Robert
6、M. Levin etc.,Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997),目的:确定在膀胱出口梗阻后通尿灵的治疗作用 方法:雄性新西兰家兔30只,分为二部分(轻度 及重度梗阻)。每一部分将家兔分为3组, 第1,2组家兔做成出口梗阻模型,第3组作 为对照,2周后,第1组家兔接受通尿灵口 服治疗(100mg/kg/d), 持续3周,第2组接 受花生油治疗。,膀胱压力容量测定 (轻度梗阻),膀胱内压(cmH2O),膀胱容量(容量),0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,对照组,梗阻组,梗阻+通尿灵,Neurourology and
7、 Urodynamics 16:583-599(1997),肌束对场刺激的收缩反应及通尿灵的治疗作用,肌张力 对照的(32Hz),*,x,*,x,轻度梗阻,*与对照组比较差异有显著性 x与梗阻组比较差异有显著性P(0.01),对照组 梗阻组 梗阻+通尿灵,Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997),结果 (1)在轻度梗阻的家兔,花生油治疗组压力 - 容量图显示膀胱低顺应性,通尿灵组膀胱顺应性正常 (2)轻度梗阻能够导致膀胱对电刺激的收缩反应性有明显的降低,通尿灵可以使这种变化逆转 结论 通尿灵能够逆转轻度膀胱出口梗阻引起的膀胱功能 障碍,并且改善
8、重度梗阻家兔模型的膀胱功能。 因此通尿灵治疗在BPH的早期阶段效果最好,如在膀 胱功能代偿期,此时通尿灵能够防止或延缓膀胱功 能退变至失代偿期。,Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997),1990年,欧洲263例多中心双盲安慰剂对照试验 Wiener Klinische Wochenschrift, 1990, 232 1998年,欧洲85例多中心开放性试验 Current medical research and opinion, Vol.14, No.3, 1998, 127-139,通尿灵国外主要临床资料,通尿灵: 国外临床资料,欧洲多中
9、心双盲安慰剂对照研究 通尿灵 100mg 每天- 2个月 263 例患者: 通尿灵组 131例 - 安慰剂组132 例,主观症状 结果,% 症状改善或消失的患者比例,差异显著 p 0.001,安慰剂,通尿灵,排尿 困难,尿线 变细,尿终 滴沥,排尿 不尽感,排尿 中断,59.6%,38%,57.25%,33.3%,55.7%,40.4%,62%,43.2%,35%,27%,Barlet et al., 1990,客观症状结果,改变 比率,差异显著p 0.001,安慰剂,欧洲多中心双盲安慰剂对照研究 通尿灵 100mg 每天- 2 个月 263 例患者: 通尿灵 组131例- 安慰剂剂组132例
10、,通尿灵: 国外临床资料,Barlet et al., 1990,来自欧洲3家医疗中心的85例临床总结报告 (捷克、斯洛伐克、波兰) Current Medical Research and OpinionNo,3.1998,通尿灵 : 国外临床资料,目的,评价通尿灵对BPH病人主、客观症状 的疗效。 通过再次分析主、客观症状的变化, 考察停用通尿灵一个月后,药物效果 的持久性。 证实产品的安全特性,试验设计流程图,V1阶段:选择符合入选标准者 V2阶段:未经治疗2周后,再次分析入选患者病情的稳定性,仍符合标准者,进入通尿灵治疗期,50mg, Bid V3阶段:治疗1个月后 V4阶段:治疗2个
11、月后 V5阶段:停药后1个月,通尿灵对IPSS评分的改善,治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月,p值,P0.001 P0.001 P0.001,3.68,4.73,通尿灵对生活质量指数的改善,治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月,p值,P0.001 P0.001 P0.001,0.74,0.89,通尿灵对夜尿次数的改善,治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月,p值,P0.001 P0.001 P0.001,0.91,0.97,夜尿,重度夜间尿频改善情况,*通尿灵治疗期间,通尿灵对最大尿流率的改善,治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月,p值,P0.01 P0.001
12、 P0.001,3.58,5.58,评价BPH病人的IPSS, 尿流率和超声诊断: 我们是否能够区分非洲臀果木提取物(通尿灵)的两种服用方法对膀胱和前列腺的不同治疗效果? C CHATELAIN on behalf of the Study Group Piti-Salptrire Hospital Paris, 法国,PA 2x50mg对比PA 1x100mg : 研究目的,评价非洲臀果木提取物100mg/天(50mg,b.i.d或100mg, q.d)治疗2月的疗效 评价非洲臀果木100mg/天长期应用的有效性及安全性,试 验 设 计,入选标准 IPSS, QoL 性生活问卷,-1,0,1
13、,2,5,8,12,(1 月),(1 月),(1 月),(3 月),(3 月),(4 月),随机分组期,筛选期,通尿灵 50mg x 2/day 通尿灵 100mg x1/day,洗脱期,通尿灵 100mg x1/day,开放研究期,入选标准: IPSS, QoL 直肠指诊 尿流动力学 超声 常规实验室检查 PSA,评估指标 : IPSS, QoL 性生活问卷 尿流动力学 超声 常规实验室检查,评估指标 : IPSS, QoL,评估指标 : IPSS, QoL,评估指标 : IPSS, QoL 常规实验室检查,评估 : IPSS, QoL 性生活指标 尿流动力学 超声 常规实验室检查 PSA,
14、用药2月后IPSS平均值的改善,0,2,17,18,16,65,10,72,10,89,0,5,10,15,20,IPSS 平均值,0,2,月,PA 50 x 2 (N=101),PA 100 x 1 (N=108),用药2月后QoL平均值的改善,用药2月后Qmax的改善,用药12月后IPSS平均值的改善,用药12月后QoL平均值的改善,用药12月后每晚夜尿次数3次以上的患者的改善情况,0,2,12,10.87,13.26,12.58,0,2,4,6,8,10,12,14,ml/s,0,2,12,months,PA 100 x 1,(N=168),(N=141),(N=123),用药12月后的最大尿流率(Qmax),1996年,北京60例多中心开放性试验 ,1997年5月 1997年,上海94例多中心开放性试验 ,1999年第2期 1998年,广州60例多中心开放性试验 ,1999年7月,通尿灵 : 国内主要临床资料,0周 4周 8周,0周 8周,广州多中心开放性临床试验,1998年48月,59例患者,残余尿量,BPH的治疗准则: US Department of Health and Human Ser