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1、骨质疏松症防治的新途径 欧思美 （雷奈酸锶）双重作用骨获新生,北京协和医院 徐苓 2009年07月31日,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,约半数骨折病人BMD不低于阈值水平,骨折数 243,总人数 8065,J Clin Endocrinol Metab. 2005 May;90(5):2787-93,髋骨BMD总体T值,BMD相同，骨折风险不同,J Clin Invest. 1988 ;81:1804-1809,BMD
2、升高，骨折风险并不一定降低,在小鼠实验中，证明氟使骨密度和松质骨体积都提高，而骨强度反而降低。 Dempster的研究表明，腰椎BMD增加35%，骨折发生率并没有明显减少。,曹立等,骨质量在骨质疏松诊断中的意义.中国骨质疏松杂志，2008.8；6(3):84-7,骨密度只是决定骨折的一个因素,骨强度决定了骨骼抗骨折的能力,NIH (2001) 骨质疏松症是一种以骨强度降低致使机体罹患骨折危险性增加为特征的骨骼疾病”。所谓骨强度，就是骨骼的抗骨折的能力。,骨密度,骨质量,+,骨微观结构,BMD = g/cm2,骨强度,Adapted from NIH Consensus Development
3、Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,结构对强度很重要,皮质骨和小梁骨在人体的分布,骨小梁结构中水平骨小梁破坏更明显,正常骨小梁结构,骨小梁被破坏,纵小梁与压力平行，破坏较小 横小梁与压力垂直，破坏明显,Calcif Tissue Int. 1993;53 Suppl 1:S121-5,即使BMD降低相同，横向骨小梁一旦受损骨强度降低显著,10%骨密度的丢失,10% 骨密度的丢失,骨小梁变细,横向骨小梁断裂,20% 强度降低,Bone. 1997;21:191-9,皮质骨孔隙变大骨强度降低,平均孔直径m,屈服应力（Mpa）,用孔直径来衡量骨皮质的孔隙度，发现孔隙度与
4、 骨皮质强度显著相关,Age and Ageing 2006; 35-S2: ii27ii31,骨微观结构是影响骨折的重要因素,骨质疏松患者典型的骨微观结构改变,小梁骨变细、穿孔甚至断裂,小梁骨间隙增大，小梁间的连接消失,皮质骨变薄、穿孔增加，皮质骨变得松质骨化,正常骨,骨质疏松,骨质疏松患者骨皮质结构改变,骨质疏松患者骨小梁结构改变,正常,骨质疏松,骨微观结构的检测,组织形态测定可以评价骨的二维结构。 显微CT(micro-CT)可以评价骨的三维结构： 可以评价各个部位的结构特征 可以评价不同部位之间的关系，如BV/TV,小 结,BMD不是决定骨折的唯一因素。 骨微观结构是影响骨折的重要因素
5、，水平骨小梁断裂将导致骨折风险急剧增加。 改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,欧思美 (雷奈酸锶) 骨质疏松防治的新途径,欧思美（雷奈酸锶）研发简史,1790 Adair Crawford 发现新微量元素, 并以发现地方命名, Strontian, 苏格兰 1988 雷奈酸锶 （S12911） 首次合成 1990 确定雷奈酸锶并获得专利保护 1991 I 期实验开始 1992 II期:
6、PREVOS & STRATOS 1996 III期: SOTI & TROPOS 2004 获得欧洲EMEA批准，首次在欧洲国家上市 2008 欧思美（雷奈酸锶）获得中国SFDA批准 2009 欧思美（雷奈酸锶）在中国隆重上市,欧思美全球上市回顾,Germany Ireland UK,2005,2004,Denmark Greece Turkey Slovenia Latvia Lithuania Malta Poland Spain Czech Rep.,已成功上市 77个国家,Estonia Romania Slovakia Sweden Netherlands Italy Russia
7、 Philippines UAE Kuwait Bahrain,2006,France Hungary Bulgaria Kenya Qatar Austria Saudi Arabia South Africa Morocco Mexico Luxemburg Hong Kong Singapore Brazil Egypt Portugal,2007,Algeria Argentina Armenia Australia Belgium Chili Colombia Croatia Cyprus Dom. Rep. Ecuador Georgia Guatemala Honduras,Jo
8、rdan Lebanon Malaysia Mauritius Myanmar Nicaragua Oman Panama Salvador Thailand Tunisia Ukraine Venezuela Vietnam,2008,Azerbadjan Kazakhstan Peru,6月15日获 中国SFDA 正式批准,指南推荐 一线用药,欧思美（雷奈酸锶）因其创新的双重作用、卓越的抗骨折疗效为众多国际骨松指南（亚洲、欧洲、澳大利亚、英国等）认可，并推荐为一线用药。 2008年列入最新版中国骨质疏松骨折诊疗指南,APLAR Journal Of Rheumatolosy 2006: 9
9、:24-36,欧思美因其创新的作用机制 2005年获得医药研发领域的诺贝尔奖PrixGalien奖,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,欧思美唯一具有双重作用的抗骨质疏松药物,European Summary of Product Characteristics. Marie PJ,Ammann P,Boivin G,et al.Calcif Tissue Int.2001;69:121-129. Brennan T, Ry
10、bchyn MS. Conigrave AD, et al. J Bone Miner Res. 2006; 21(suppl 1) : S301. Abstract SU375.,抑制破骨,促进成骨,欧思美独特的双重作用新骨生成,成骨,破骨,CaSR: 钙敏感受体 OPG：骨保护素 OB: 成骨细胞 OC: 破骨细胞,From Marie PJ et al. Calcif tissue Int. 2001;69:121-129 From Brennan T et al. Calcif Tissue Int. 2006:78;S129. Abstract P356,OPG,OB,CaSR,OB
11、,OC,雷奈酸锶,新骨生成,雷奈酸锶刺激骨形成,Bone 2008;42:129,雷奈酸锶抑制骨吸收,Bone 2008;42:129,雷奈酸锶抑制骨吸收,Bone 2008;42:129,活性,细胞寿命,复制 分化,前破骨细胞,破骨细胞,成骨细胞前体细胞,成骨细胞,雷奈酸锶的双重作用,CaSR,RANKL,RANK,OPG,-,CaSR,+,Canalis R et al. Bone. 1996;18:517-523.,Canalis R et al. Bone.1996;18:517-523.,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,Zhu LLet al.
12、 Biochem Biophys Res Commun. 2007;355:30711,成骨前体细胞,成骨细胞,I 型胶原,Zhu LLet al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;355:30711,矿化的成骨细胞集落,http:/imm.fm.ul.pt/rheugulationdb/,雷奈酸锶促进骨形成,骨陷窝细胞,牙本质基质蛋白 -1 硬化素 (mRNA),Atkins GJ et al; Osteoporos Int 2009, 20: 653-64,RANKL,RANK,OPG,1,0.01,0.1,雷奈酸锶 (mM Sr2+),OPG mRNA
13、对照的 %,2,*,*,*,Control,RANKL mRNA 对照的 %,1,Control,0.01,0.1,雷奈酸锶 (mM Sr2+),2,*,*,*,*,Brennan T et al. J Bone Min Res. 2008;23:S120,* p0.01, * p0.001 vs. 对照,雷奈酸锶,http:/imm.fm.ul.pt/rheugulationdb/,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,有效
14、提高骨密度 显著改善骨微观结构 更好的抗骨折疗效 中国临床研究结果,欧思美显著提高椎体骨密度,Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. N Engl J Med. 2004; 350: 459-468.,由于欧思美促进新骨形成骨密度持续升高,欧思美有效提高股骨颈骨密度,Reginster J. Y et al. J Clin Endocrinol and Metab 2005; 90: 2816-2822.,由于欧思美促进新骨形成可以持续提高股骨颈BMD,内 容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键 欧思美 （雷奈酸锶）的研发简史 欧思美 （雷奈酸锶）的作用机制
15、 欧思美 （雷奈酸锶）的疗效概述 欧思美 （雷奈酸锶）的安全性资料 欧思美 （雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度 显著改善骨微观结构 更好的抗骨折疗效 中国临床研究结果,欧思美显著改善骨微观结构,安慰剂 36 月,欧思美 36 月,P=0.008,+ 18%,骨皮质厚度显著增加,Arlot M, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:215-222.,应用欧思美治疗绝经后骨质疏松患者仅36个月后，骨微观结构得到显著改善,人体骨活检研究,欧思美改善骨微观结构优于阿仑膦酸盐 高分辨-pQCT 评估比较雷奈酸锶和阿仑膦酸钠对骨微观结构的影响,期中分析: 治疗1年的结果,
16、入组,M0 M3 M6 M12 M18 M24,雷奈酸锶 2 g/天,阿伦膦酸钠 70 mg/周,筛选,预先计划的期中分析,研究设计,N = 88,目的: 评估比较雷奈酸锶（2g/天）和阿伦膦酸钠（70mg/周）治疗1年对绝经后女性骨质疏松症患者骨微观结构的影响,基线资料,骨微观结构的基线特点,*Boutroy S, Bouxsein M, Munoz F and Delmas P. 2005. J Clin Endocr and Metab,两组间PQCT参数无差异，其数值与S Boutroy 等（35名骨质疏松女性）的结果相似。,*Boutroy S, Bouxsein M, Munoz F and Delmas P. 2005. J Clin Endocr and Metab,两组间PQCT参数无
