课件：粘多糖病

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1、粘多糖贮积症,有必要先复习基础知识,结缔组织（1）？(宏 微),结缔组织（connective tissue）由细胞和大量细胞间质构成。 结缔组织在动物体内分布广，种类多，包括固有结缔组织（疏松结缔组织、致密结缔组织、 脂肪组织、网状组织），血液、软骨和骨组织,结缔组织（2）？ (宏 微),结缔组织由结缔组织特化细胞或纤维细胞和软骨细胞产生。 结缔组织=少量结缔组织细胞+丰富纤维组织+一定量无机成分。 纤维组织(基质)=由大量的多态性蛋白多糖复合体组成。 蛋白多糖= (蛋白质+粘多糖) ，呈长丝状。,粘多糖,粘多糖，也称为糖胺聚糖 粘多糖=多个不同（糖醛酸+酪氨基己糖）+多个硫键的聚合糖。 其

2、中每一个（糖醛酸和酪氨基己糖）称为双糖单位。 糖醛酸和酪氨基己糖分别为单糖。,(宏 微),什么叫做胺？,胺是氨(NH3)分子中的氢被烃基取代而生成的化合物。 分类 按照氢被取代的数目，依次分为一级胺（伯胺）RNH2、二级胺(仲胺)R2NH、三级胺(叔胺)R3N等。,什么叫做烃？烃基？,烃基是烃类物质去掉一个或多个氢原子后剩下的基团烃基包含烷基，烯基，炔基还有芳香烃。 由碳和氢两种元素组成的有机化合物称为碳氢化合物，又叫烃。它和氯、溴、氧等反应生成烃的衍生物。如甲烷和氯气在见光条件下反应生成一氯甲烷、二氯甲烷和四氯化碳等衍生物。 烃是化学家发明的字，就是用“碳”的声母加上“氢”的韵母合成一个字，

3、用“碳”和“氢”两个字的内部结构组成字型，烃类是所有有机化合物的母体，可以说所有有机化合物都不过是用其他原子取代烃中某些原子的结果。,糖的分类,1.单糖类(Monosaccharide):不能再水解为更简单形式的糖类，根据碳原子数目可区分为三碳糖、四碳糖、五碳糖、六碳糖(己糖)、七碳糖、八碳糖等。 葡萄糖: 来自淀粉、蔗糖麦芽糖及乳糖的水解产物，是组织所利用最主要的一种糖。糖尿病患者因血糖较高所以在尿中亦会测得较高浓度的糖，及俗称的糖尿。,糖的分类,2. 双糖类(Disaccharide):指经过水解后可产生二分子相同或不同单糖者，例如蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)及麦芽糖(m

4、altose)。 糖 来源 麦芽糖(maltose):淀粉的水产物，正在发芽的榖类和麦芽。 乳糖(lactose):乳汁，怀孕时尿中也可能有。 蔗糖(sucrose):甘蔗和甜菜糖，蜀黍类植物凤梨胡萝卜根。 海藻精(trehalose):蕈类及酵母，是昆虫血淋巴中的主要糖类。,糖的分类,3.多糖类(Polysaccharide):经水解后可产生至少6分子单糖者，它可能是直链或带有支链。包括了; a) 淀粉 b) 肝糖 c) 纤维素(植物有纤维素,相当于动物的结缔组织),粘多糖的种类 含氮N和硫S的多糖类,重要的粘多糖有：硫酸皮肤素（DS），硫酸类肝素（HS），硫酸角质素（KS），硫酸软骨素（

5、CS ）和透明质酸（HA）等，前三种与粘多糖病关系密切。这些多糖都是直链杂多糖(杂者,N和S也)，由不同的双糖单位（以双糖分子为单位）重复联接而成。,不同粘多糖的双糖组成?,1 硫酸皮肤素（DS）的二糖单位=艾杜糖醛酸+N-乙酰氨基半乳糖的C-4 发生硫酸化 硫酸类肝素（HS）的二糖单位= N-乙酪氨基半乳糖（Gluc N）+艾杜糖醛酸（或葡萄糖醛酸）发生硫酸化 硫酸角质素（KS）的二糖单位= KS为 N乙酪氨基葡糖+半乳糖（Gal）发生硫酸化 硫酸软骨素（ CS ）的二糖单位= N-乙酪氨基半乳糖和葡萄糖醛酸发生硫酸化 透明质酸（HA）,硫酸皮肤素在哪里？,不仅存在于皮肤中，亦出现在血管、心

6、、心瓣膜、肌腱、关节囊、纤维软骨、韧带及脐带等组织中。其二糖单位艾杜糖醛酸及N-乙酰氨基半乳糖的C-4 发生硫酸化。硫酸皮肤素与核心蛋白质的连接方式与硫酸软骨素接近，因此曾被称为硫酸软骨素B。,硫酸类肝素（HS）在哪里？,硫酸类肝素普遍存在于各种细胞的表面，参与膜结构以及细胞之间和细胞与基质之间的相互作用。,粘多糖贮积症的产生,缺乏艾杜糖苷酸酶,导致溶酶体内硫酸皮肤素（DS）、硫酸类肝素（HS）降解障碍，导致MPS I-H型粘多糖贮积症。 艾杜糖苷酸酶突变,导致MPS I-S型粘多糖贮积症。,硫酸角质素（KS）在哪里？,具有两种不同的类型 来自角膜的硫酸角质素是角膜中唯一的氨基聚糖。 来自骨、

7、软骨及髓核等支架组织的硫酸角质素常与硫酸软骨素一起构成蛋白聚糖。,硫酸软骨素在哪里？,是哺乳动物体内最丰富的氨基聚糖，除大量存在于软骨外，亦存在于皮肤、角膜、巩膜、骨、动脉、心瓣膜及脐带中。,粘多糖贮积症的产生,硫酸角质素（KS）的二糖单位= KS为 N乙酪氨基葡糖+半乳糖（Gal）发生硫酸化。 其相应水解酶缺乏，可导致IV型粘多糖贮积症。,粘多糖贮积症（P665） （mucopolysaccharidosis， MPS） 概述： 本症为遗传性疾病，属溶酶体病。 是粘多糖因分解代谢障碍而大量贮积在体内各组织器官（骨骼、神经、皮肤、肝、脾、角膜及心脏等处），造成体格和（或）智力等障碍。,发病机制

8、,1 粘多糖是由氨基已糖和己糖醛酸组成的高分子聚合体。它们和蛋白质相联而构成蛋白多糖，是细胞外基质的组成成分。结缔组织细胞合成粘多糖，并参与其降解。 2 细胞质溶酶体内粘多糖降解酶缺乏，导致酸性粘多糖不能降解，沉积于溶酶体内，主要发生在结缔组织细胞，也见于其它细胞如血管内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞及神经细胞等。,病理,1、粘多糖在骨组织沉积致成骨发育障碍和变形，在关节沉积可引起关节硬化。 2、在动脉壁沉积可形成假粥样硬化斑。 3、在脑组织沉积造成智力低下。,临床表现 各型粘多糖贮积症的临床表现可有其特点，但比较共同的特点有： 1、骨骼变形。 2、主动脉和心脏瓣膜受累。 3、智力障碍。 4、角

9、膜混浊。 5、许多病人表现为身材矮小，面容丑陋及肝脾肿大。 第、型所致的骨病变最重。 大多数病人寿命不长，死亡多因冠脉和主动脉瓣损害所致。,分型 根据临床表现、尿中粘多糖排泄的类型及遗传特点等，将粘多糖贮积症分为7型。 其中第V现归为第的亚型（MPS-S）。 除MPS型为X连锁隐性遗传外，其他各型均为常染色体隐性遗传。,各种类型粘多糖贮积症有不同的粘多糖降解酶缺陷，因而有不同的酸性粘多糖贮积。 主要有三种： 1、硫酸皮肤素（DS）。 2、硫酸类肝素（HS）。 3、硫酸角质素（KS）。 贮积的粘多糖大量由尿液排出。 粘多糖贮积症类型不同，从尿排出的酸性粘多糖种类及其比例也不同。 通过血液白细胞，

10、皮肤纤维母细胞和羊水中细胞的酶活性检查，可协助诊断。,一、粘多糖贮积症型 （一） MPS- H型 本病又称Hurler综合征、a-L-艾杜糖苷酸酶缺乏症、承霤病。 呈常染色体隐性遗传。 主要特点：出生后生长障碍，发病早，明显智力障碍，特征性面容，角膜浑浊，X线骨骼改变主要表现骨成型差。尿中含有大量DS和HS，其比例为7:3。,临床与病理 1、出生时除可有头颅增大外，一般正常。 2、1岁时即出现体格异常和智能发育落后。 23岁时会出现所有的临床表现。 3、一般在10岁之前死于肺炎和心力衰竭。 4、病人智力障碍明显并进行性加重。 5、身材矮小，呈不同程度的肢小畸形。 6、面容丑陋，表现为舟状大头畸

11、形，额隆突、眼距宽、鼻梁塌陷，鼻尖宽，大鼻孔，嘴唇肥厚且常呈张口状态，舌增大外伸，颊部丰满，耳垂较厚，其面容近似古代建筑物上的狮身面像（承霤）。 7、角膜浑浊常出现于3岁，常进展至失明。,影像学表现 。,1、四肢骨改变： 管状骨 （1）骨干成型收缩障碍和变短，骨干增粗。 （2）早期皮质增厚，髓腔狭窄，晚期皮质变薄，髓腔增宽。 （3）骨干的一端或两端变尖。 2常以生长慢的一侧为明显，上肢较明显，以肱骨改变颇具特征。 3手短管骨 （1）粗短，第25掌骨近端呈圆锥形变尖。 （2）指骨远端变尖，末端指骨发育不良,2、躯干骨改变,（1）腰l-2椎体发育不良、变小、向后移位。（2）腰l-2椎体前缘上部缺如

12、，下部呈喙状突出。 其他椎体上下缘膨隆，致椎体呈类圆形。椎弓细长。 （3）脊柱以腰l-2为中心后突畸形。 （4）髂骨底部发育不良、变窄，致髋臼角加大，髋内翻或髋外翻。 （5）肋骨增宽、脊柱端变细呈船桨状。,3、头颅改变： 。,（1）常增大呈脑积水头型。 （2）蝶鞍增大呈”乙”型，主要为前后径增大,4 五官改变,双侧前房增大，双侧眼球壁弥漫性增厚，以后极明显，双侧视神经均匀一致增粗，密度减低，球内段视神经延长。,正常眼球壁厚度3mm,正常视神经宽度(包括视神经鞘)应6mm,【诊断和鉴别诊断】,根据临床表现和X线骨片的改变，结合以下实验室检查可以诊断。末梢血白细胞，淋巴细胞和骨髓血细胞中可见到异染

13、的大小不等、形状不同的深染颗粒，有时呈空泡状，颗粒称Reilly氏颗粒，经证实为粘多糖。患者尿中排出大量酸性粘多糖，可超过100mg/24小时（正常为325mg/24h），确诊指标为证实尿中排出的为硫酸皮肤素和类肝素。患者白细胞，成纤维细胞或肝细胞和尿中缺乏-艾杜糖醛酸酶。 诊断时需与骨骼发育落后所致的矮小症相鉴别，如呆小症（先天性甲状腺功能减低症），多发性硫酸酶缺乏症（尿中硫化物和硫化胆固醇增多）。,二、粘多糖贮积症型 也称Hunter综合征。 系由于溶酶体艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏，DS和HS不能降解而在脏器和组织内大量贮积。本病呈X连锁隐性遗传。 分为重型和轻型，前者发病率为后者的3-4倍。

14、,重型临床表现： 24岁时发病。 （1）可迅速出现智力障碍及身体畸形，并进行性加重。 （2）身矮，颈短，面容丑陋。 （3）智力低下。进行性耳聋。 （4）视力减退但无角膜浑浊。 （5）心脏有杂音，肝脾肿大，腹泻较为常见。（6）肌张力增高，肌反射亢进，在几年之内发展为四肢屈曲挛缩。 病人一般在 15岁以前因呼吸道感染和心力衰竭而死亡。,轻型临床表现 1、10岁前发病。 2、智能发育正常或呈轻度障碍。 3、症状较轻： 可出现进行性耳聋 腕管综合征。 膝关节退行性变。 病人可存活到六七十岁。 尿内有大量DS和HS（基本比例为1:1）。,影像学表现 本病的骨骼变化类似MPS I- H型。 但相同年龄比较

15、时，病变程度比后者要轻。,三、粘多糖贮积症型 此病又称Morquro综合征、骨软骨发育不良。分为A型（经典型，重型）和B型两类。 均引起KS降解障碍。 此型是粘多糖贮积症中引起骨缺损最严重的一种。 病人智力发育基本正常。 本病属常染色体隐性遗传。,临床与病理 1、病儿出生时无明显异常。 2、四岁左右时出现身高不增，步态异常，骨骼畸形。 身材矮小主要因脊柱变短，而肢体相对较长，站立时手可伸达膝部。 身高很少超过l00cm。 3、因颈短，头似沉陷于高耸的两肩之间。 4、鸡胸，脊柱明显后突成角畸形。 5、关节肿大，以膝部为著，呈球形。,6、髋、膝关节活动受限，站立时髋和膝屈曲呈半蹲姿势。 7、腕、手

16、、踝、足关节，可因肌肉韧带松弛而表现为活动过度，并有扁平足。 8、智力一般正常，颅面部无特殊改变。 9、肝脾肿大少见。 10、角膜混浊的发病年龄比I型迟，一般在10岁左右明显。 11、进行性耳聋常开始于青春期。,影像学表现 特点主要是： 骨骺受损致骨骺发育障碍。 以脊柱、骨盆、手和腕的改变为常见，而且具有特征性。 颅骨不受累。,一、脊柱：,1、椎体普遍性变扁平，胸椎比腰椎明显。 2、椎间隙相对增宽。 3、椎体表面不规整，前部上、下角常有缺损，使椎体呈楔形或中部呈舌状前突。 这些典型改变常见于下胸上腰部，而下部腰椎则趋正常。 4、脊柱后突畸形：常发生在腰1或腰2处，该椎体变小并稍向后移位。 5、肋骨趋平直并变宽，脊柱端变细，颇似船桨状。,一、脊柱：,1、椎体普遍性变扁平，胸椎比腰椎明显。 2、椎间隙相对增宽。 3、椎体表面不规整，前部上、下角常有缺损，使椎体呈楔形或中部呈舌状前突。 这些