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1、1,病 例 对 照 研 究,向 浩,第 六 章,2,目 录,概 述,研究实例,设计与实施,偏倚及控制,资料分析,优点和局限性,3,定义及原理 基本特点 研究目的 研究类型,第一节 概 述,4,一病例对照研究的概念,选择患有特定疾病的人群为病例组,未患有特定疾病但与之具有可比性的人群为对照组,调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例,判断暴露的危险因素是否与疾病关联及关联大小的观察性研究方法。,5,基本原理,6,队列研究的特点 1.属于观察法 2.设立对照 3.由“因”及“果” 4.确证暴露与疾病的因果联系,病例对照研究的特点 1.属于观察法 2.设立对照 3.由“果”及“因” 4.验证病因
2、假设的能力较弱, 难以证实因果关系,9,一、非匹配病例对照研究,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 选择对照没有特殊规定,10,二、匹配病例对照研究,匹 配/配 比(matching) 要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致 目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分 类 频数匹配 个体匹配,11,频数匹配（又称成组匹配） 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配,12,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免 “匹配过度（overmatching）
3、”,匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用,13,三、衍生的研究类型,巢式病例对照研究 单纯病例研究 病例时间对照设计,病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。,病例-队列研究 病例交叉研究,14,第二节 研究实例,阴道腺癌与服用雌激素的关系,15,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现 19661969年收治7例阴道腺癌患者 年龄1522岁 过去年龄均大于25岁 7例在1522岁之间 7例全是腺癌 阴道癌占女性生殖系统癌的2% 阴道腺
4、癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见,16,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-1,研究方法,17,研究结果,18,研究步骤 病例与对照的选择 资料的来源与收集方法 应注意的问题,第三节 病例对照研究的设计与实施,19,一、研究步骤 提出假设 根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设,20,制定研究计划 选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用 如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件
5、 病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法 样本大小的估计 根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素,21,调查表的设计 偏倚及质量控制措施 调查的实施与期中分析 资料整理与分析的方法 所需费用的概算 人员分工与需要的协作单位,22,二、病例与对照的选择 病例与对照选择的基本原则： 代表性 可比性,23,（一）病例的选择 选择病例的要求 诊断可靠 使用金标准 选择确诊的新病例,回忆偏倚小 代表性好 容易合作 被调查因素改变少,24,来 源 总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 医院住院或门诊的病例,代表性好 工作开展比较困难 耗费
6、人力物力,病例,比较合作 资料易得到且比较可靠 与对照的可比性好 代表性差,25,（二）对照的选择 原 则 对照的选择是整个研究的关键之一 候选对象必须来自于产生病例的总体 研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。,26,对照与病例比较的方法 非匹配法/成组比较法（group comparison） 匹配法（matching）,频数匹配 个体匹配,27,来 源 研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等,28,三、资料来源与收集方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要 方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 统计处理无法纠正的系统误差 资料来源 医院病
7、案记录 疾病登记报告等摘录 致病因素数据需检测病人的标本或环境获得 询问调查获得,29,调查含义及遵循原则 询问调查是个十分复杂而又细致的工作 调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题 从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚,30,调查表的设计需要多学科专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学） 调查实施前 对调查员进行细致而严格的培训 编写调查员手册 监督与审查 总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。,31,实施病例对照研究应注意的问题,假设目
8、的是否清楚？ 疾病与暴露变量的定义明确？ 病例与对照的来源，诊断方法？ 新发病例还是现患病例？ 纳入和排除标准是否明确？,32,抽样的方法与样本大小的估计是否明确？ 病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？ 调查表是否完全？是否详尽？ 调查表是否能够收集到需要的数据？ 调查表是否经过试用？ 调查表的真实性与可靠性是否经过评估？,33,调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好？ 调查员是否做了专门培训？ 组织机构、人员、设备、经费是否已落实？ 方法试剂是否符合标准？ 结果的真实性与可靠性是否经过考核？ 资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？ 如何控制或调整混杂及其他偏倚？ 结论的真实性如何？,3
9、4,均衡性检验 非匹配或成组匹配设计资料的分析 1:1配对资料的分析 混杂因素作用的估计与分层分析,第三节 资料分析,35,一、均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性 两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关 均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,36,二、非匹配或成组匹配资料的分析 2检验 是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？ 可用传统的四格表公式,37,当四格表一个格子的理论数1但40时，用校正卡方检验,38,=1,查卡方值表，29.776.63,P0.001 该结果表明母亲孕期腹部X线照射与儿童患癌症有联系,但联系强度如何
10、，要计算OR（比值比）,四格表法,39,病例组中某因素的暴露比值与对照组的暴露比值之比,OR 95%C.I.=,OR （比值比）计算与可信限的估计及意义,40,与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。 前提条件 所研究疾病的发病率（死亡率）很低 病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值,41,结果表明母亲孕期腹部X线照射使儿童患癌症的的危险性是对照组的2.06倍，95%的可信范围是在1.592.67,42,三、1:1配对资料的分析 匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成表5-4的格式 注意表内的数字a
11、、b、c、d是病例与对照配成对的对子数,43,当b+c40时用校正公式,44,2=11.28, OR=4.33 表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍,45,练习题,某研究者在对短肢畸形的病因研究时,调查母亲怀孕时是否服用反应停,获得如下资料：病例的母亲与对照的母亲在怀孕期间均有服反应停史10对，病例的母亲与对照母亲在怀孕期间均无服反应停史12对；病例母亲有而对照母亲在怀孕期间未服反应停史36对；病例的母亲无而对照母亲在怀孕期间有服反应停史 4对，假设该研究不存在偏倚，请回答下列问题。 (1)该研究属何种类型的研究？ (2)资料该如何整理？ (3)从上述结果中你可得出什么结论？,4
12、6,四、混杂因素作用的估计与分层分析 配比法 分层分析,47,表57,48,2=61.88, OR=4.35(3.026.27) P0.001 结果表明, 饮酒是食管癌的危险因素，而吸烟与饮酒密切相关，可能是饮酒与食管癌关系研究的一个混杂因素，可以分层分析。,49,按吸烟与否分层 计算OR值,齐性检验 合并与OR值 OR值无明显差别，则吸烟是混杂因素 合并OR值 OR值有显著差异，则吸烟是明显混杂? 合并OR值 本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2,50,计算合并OR与2值 公式（M-H法）： 合并 合并,51,=54.70,=4.05（2.805.87）,经吸烟分层调整后，饮酒的2与OR
13、（即合并2与合并OR）虽较未调整的2 (61.88)与OR(4.35)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。 饮酒与食管癌之间有显著的关联 吸烟是饮酒与食管癌之间的混杂因素，似能加强饮酒的作用,2,M-H,表5-9 分层计算结果：,52,病例对照研究中偏倚的种类 对照选择中的偏倚 匹配研究方法的偏倚 收集资料过程中的偏倚,第六节 常见偏移及其控制,53,一、病例对照研究中常见偏倚的种类 选择偏倚（selection bias） 产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群 最常见偏倚 伯克森偏倚（Berksons bias) 选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异
14、,选择偏倚的控制 尽量合理地选择病例与对照 尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照,54,信息偏倚（information bias） 回忆偏倚 病例对照研究的主要弱点，很难完全避免,55,混杂偏倚（confounding bias） 病例对照研究遇到很多混杂因素 不易识别 不易确定 控制 混杂因素作为匹配因素 分层分析 进行多因素分析(限制）,56,二、对照选择中的偏倚 选择的对照缺乏代表性 与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照 有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照,57,三、匹配研究方法的偏倚 匹配过度 将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成
15、 匹配过度的影响 可使研究得不出结果 真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量 匹配因素 用明确的混杂因素 匹配因素不要过多 如性别、年龄、种族、社会经济水平等,58,四、收集资料过程中的偏倚 资料收集过程容易产生的信息偏倚 回忆偏倚 病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚 倾向性 被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服,59,第六节 优点与局限性,60,病例对照研究与队列研究优点比较,病例对照研究 队列研究,.特别适合罕见病的研究； .相对省力、省钱、省时间，并且较易组织实施； .不仅用于病因的探讨，而且用于许多方面（疫苗免疫学效果的考核及爆发调查等）； .可以同时研究多种因素与某种疾病的
16、联系特别用于探索性病因研究；,.资料可靠，一般不存在回忆偏倚； .可以直接获得发病率和死亡率，并可以计算出和； .检验病因假设能力较强，一般可论证病因关系； .有助了解人群疾病的自然史，并可分析一因与多种疾病的关系； .样本量大，结果比较稳定。,61,病例对照研究与队列研究局限性比较,病例对照研究 队列研究,.不适于研究人群中暴露很低的因素，因为需要很大的样本量。 .选择研究对象时，难以避免选择偏倚。 .暴露与疾病的时间先后常难以判断。因此论证因果关系的能力没有队列研究强。 .获取既往信息时，难以避免回忆偏椅。,.不适于发病率很低的疾病的病因研究。 .由于随访时间较长，对象不易保持依从性，容易产生各种各样的失访偏倚。 .研究耗费的人力、物力、财力和时间较多，其组织与后勤工作亦相当艰巨。 .由于消耗太大，故对研究设计的要求更严密。,62,谢谢,
