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1、D-二聚体的检测与应用,-血栓与止血常规检测进展,出、凝血检查到血栓与止血检查,出、凝血：强调出血为主，凝血为辅 血栓与止血：强调凝血（血栓形成） 重点关注：血栓性疾病,,Company Logo,疾病谱的变化,过去的100年，世界范围的疾病谱发生了巨大变化，心血管疾病导致全球总死亡的比例从20世纪初的1/10发展到21世纪初的1/3，已成为全球首位死因，且流行趋势不断加剧。,出血性疾病：2030% 血栓性疾病：7080%,血栓性疾病的流行病学数据,世界人口死亡原因分析(WHO statistics),%,血栓性疾病,感染,癌症,意外事故,5,10,15,20,25,30,肺部疾病,艾滋病,中
2、国国家心血管病中心发布中国心血管病报告2012指出， 我国心血管病（包括脑血管病）现患人数约为2.9亿， 每5个成年人中就有1人患心血管病。 我国人总死亡病因分析中，每5个死亡人中就有2人死于 心血管病。心血管病死亡（约350万）占总死亡原因的 41%，居各种死因的首位。 我国每天心血管病死亡9590人，估计每10秒钟心血管 病死亡1人。,血栓形成是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死或致残的直接原因，没有血栓就没有心血管病！ 血栓性疾病中，静脉血栓占70左右，动脉血栓占30左右。 尸解资料显示，静脉血栓的发生率比动脉血栓高4倍，但只有11%15%被生前临床诊断。大多数静脉血栓没有症
3、状，易被漏诊、误诊。 血栓栓塞性疾病几乎涵盖所有临床科室,国家采取的措施,2004年中华医学杂志组织专家撰文，系统讲解血栓栓塞性疾病基础理论、诊断、治疗和预防共16讲 2005年中国医师协会循证医学专业委员会在全国全面启动“血栓栓塞性疾病防治技术推广”项目 2007年血栓栓塞性疾病防治委员会成立 2007年组织专家在全国500家医院举办“血栓性疾病预防和抗血小板治疗临床策略”继续教育项目 多个专业学科出台血栓栓塞性疾病诊疗指南或专家共识,出血性疾病诊疗的专家共识,出血性疾病诊断治疗中实验室检测项目的应用建议（2013） 弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识（2012） 血管性血友病诊断与治疗
4、中国专家共识（2012） 血友病诊断与治疗中国专家共识（2013） 神经外科围手术期出血防治的专家共识（2010）,静脉血栓栓塞预防和治疗的专家共识（2006） 深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（2007年版） ICU病人深静脉血栓形成预防指南(2009) 内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议（2009） 中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南(2009) 中国肿瘤相关静脉血栓栓塞的预防与治疗专家共识(2010) 急性肺血栓栓塞症诊断治疗专家共识（2010) 下肢深静脉血栓形成介入治疗规范的专家共识（2011） 易栓症诊断中国专家共识（2012） “ D-二聚体检测” 急诊临床应用专家共识
5、（2013） ,血栓性疾病诊疗的专家共识,临床对实验室检测的需求,出血性疾病的筛查和确诊,重点关注血栓栓塞性疾病,血栓性疾病与血栓前状态的检查和预测,抗凝治疗和溶栓治疗用药指导和预后估计,现 状,目前已通过FDA认证的血栓与止血项目有156种。 发达国家血栓与止血项目占常规试验的三分之一 我国差距非常明显，大多数医院仍只开展出凝血4项 血栓与止血的筛查试验并未完全普及 检测方法学的改进，自动化检测技术的不断提高，使得大标本、多项目的快速检测成为可能。,常用的血栓与止血检测项目,血小板计数、血小板功能检测 PT、APTT、Fbg、TT 各种凝血因子、vWF AT、PC、PS FDP、D-D、2-
6、PI、PLG 狼疮抗凝物 肝素,推荐常规筛查七项,含盖 血液凝固系统、抗凝系统和纤溶系统 为临床提供患者血栓与止血功能的基础信息 能实现自动化快速检测 成本较低，便于普及,PT、APTT、Fbg、TT、AT、FDP、D-Dimer,内容提要,一、 D-二聚体的产生及检测应用现状 二、 标准化问题 三、 D-二聚体检测的临床应用 四、 D-二聚体检测结果的解释,14,D-Dimer检测技术的发展史,1972年，Gaffney首先提出 D-Dimer检测，可作为监测凝血性疾病的“有用的工具”。 1983年，Rylatt等首先报道了用单克隆抗体（DD-3B6/22） 检测D-Dimer（乳胶凝集法）
7、。当时被誉为“金标准”。 90年代 ，ELISA分析法、乳胶增强型免疫分析法等。 90年代末到本世纪初，免疫比浊法在凝血仪上实现了自动化检测。 但D-二聚体片段异源性的问题被忽略了,15,D-二聚体的产生,D-二聚体的产生,D-二聚体片段异源性,18,FEU(340KD),DDU(190KD),所检测的D二聚体片段,D-二聚体检测的应用现状,制备单克隆抗体，针对的只是某类型D-二聚体。 病理过程中可产生多种类型D-二聚体，由于不同检测 试剂只测定其中某种类型，而非降解片段的全部，因此各类试剂在对同一标本进行测定时，其敏感性显著不 同。 目前，30种检测方法（20余 种单克隆抗体）被应用于临 床
8、，不同试剂间差异非常显著。,D-二聚体检验方法的演变,低敏方法导致许多病理状态无法及时反映。 2007年美国医师学会（ACP）和美国家庭医师学会（AAFP）发布了静脉血栓栓塞症的诊断、治疗和预防的临床实践指南。Ann Intern Med.2007,5:57-62.Ann Intern Med. 2007,146:204-210. 2008年欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊疗指南。Eur heart J, 2008;29(18):2276-2315. 急性肺血栓栓塞症诊断治疗专家共识中华内科杂志2010年1月。 推荐中高敏感度的方法 国际上目前已经开始逐渐推动高敏方法。 原方法敏感度低：阳
9、性率低 新方法敏感度高：阳性率高 临床：与既往的使用经验不符,国际发表D-dimer相关论文数量趋势,无统一的国际标准 目前有超过30种检测方法和20多种单抗被使用。 存在两种报告单位： D-dimer（DDU）和纤维蛋白原当量(FEU) 抗体对D二聚体不同片段有不同的亲和力 不同的试剂有不同的干扰情况,22,二、D-二聚体检测标准化问题,23,美国临床实验室标准化协会（CLSI） H59-P推荐指南,文件对各种技术参数及适用情况做了明确的规定。如试剂盒所提供的cutoff值（或称阈值），须经第三方权威机构验证。对D-二聚体检测的分析前、分析中和分析后给予了指导,24,D二聚体试剂标准中国国家
10、标准（讨论稿）,4.2 阴性预测值 结合临床诊断的验前概率进行D-二聚体检测，其阴性预测值应不低于95%。 4.3 测试范围 涵盖制造商提供的用于排除诊断的临界值的1/2到4倍的临床标本测定值。 4.4 线性 D-二聚体试剂在测试范围内，线性相关系数应大于0.98。 4.5 精密度 4.5.1 重复性 用正常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数（CV）不超过15，用高值异常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数（CV）不超过10。 ,实验室质量管理,分析前： 样本采集：抗凝剂的选择(1:9)、HCT 采血方式（采血顺序） 样本运送：送检时效、避免震荡、溶血 分析中： 反应试剂的配制（现配
11、） 检测系统室内质控（重复性/精密度CV）,室内质控管理,INNOVANCE D-Dimer性能,INNOVANCE D-Dimer性能,疑问： 为什么要从D-Dimer PLUS更换为 INNOVANCE D-Dimer？,1.Innovance DD通过FDA认证，并明确用于DVT和PE排除 已得到EHA，ICTH和日本病理学会接受； 2.选用新的单抗8D3，其灵敏度、稳定性、抗干扰能力 更优； 3.Cutoff值的设定更科学合理，符合行业内认可“标准”； 4.结果报告单位，使用g/L，mg/L FEU，符合目前国际趋势。,小包装（含校正品） Innovance* D-DIMER Kit
12、REF OPBP03,大包装（含校正品） Innovance* D-DIMER Kit REF OPBP07,质控品 Innovance* D-DIMER Controls REF OPDY03,3种液体试剂，手工溶解步骤减少 不同颜色标记 清晰的试剂名称信息 批号信息 试剂瓶的塑料载体 说明书和校正品靶值单,抗体试剂：REAGENT 乳胶颗粒包被 低压冻干，需蒸馏水复溶 稀释液：DILUENT 液体，用于样本稀释、定标稀释 有缓冲液作用 补体：SUPPLEMENT 液体，用于封闭非特异性抗体 缓冲液：BUFFER 液体，使信号增强 含有聚合碳水化合物的缓冲液,32,定标品,定标品 与试剂批号
13、匹配 有不同系统的靶值 冻干粉 人血浆为基质，所含D二聚体浓度大约为 4.4 mg/L FEU 定标曲线有效期6个月以上,质控品,CONTROL 1 冻干粉 正常范围，大约0.3-0.4mg/L FEU，低于参考范围和CUTOFF值 CONTROL 2 冻干粉 异常范围，大约3-4mg/L FEU，高于参考范围和CUTOFF值,34,报告方式 D-二聚体的报告单位通常包括纤维蛋白原等量单位（FEU）和D-二聚体单位（DDU）两种形式。FEU是将D-二聚体的量用降解前纤维蛋白原分子的量来表达，因此，用FEU表达的D-二聚体的量相当于用DDU表达的1.7倍。在D-二聚体报告方式中还包括ng/mL、
14、g/L和mg/L等形式，通常应该直接采用制造商提供的单位，不建议进行形式和量纲的转换。,35,Cutoff值与参考范围的关系 Cutoff值不要和正常参考值混淆，cutoff值是通过实验制作ROC曲线得到的诊断疾病的临界值，而正常参考范围通过测定一组正常人群，得到的95%的区间范围 妊娠女性、60岁以上的老年人应重新建立参考区间和cutoff值,36,D-二聚体检测的临床应用,深静脉血栓、肺栓塞（早期排除诊断） DIC的早期诊断和动态监测 外科手术后的血栓监测 妊高症、先兆子痫的监测 恶性肿瘤、白血病 早期识别、血栓监测 肝脏疾病（重症肝炎、肝硬化） 肾脏疾病（肾病综合征、肾移植术后） 溶栓治
15、疗评估及血栓复发的监测 心血管疾病病情评估（心力衰竭、房颤、旁路手术） 脑梗死鉴别和治疗监测,37,1.DVT和PE的排除,D-二聚体检测最大的临床价值是 用于排除DVT和PE。循证医学证实其 VTE和PE的排除性诊断价值。 目前临床结合验前概率（pretest probability, PTP）同时使用高灵敏度方法检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评估为低、中风险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（0.5mg/L FEU）,即可排除DVT和PE，无需再做进一步的影像学检查。,38,DVT的临床评估（验前概率）,DVT排除诊断流程图,39,ACCP-9,DVT临床可能性测评
16、表(PTP),41,PE 的临床评估,低风险：6分,42,2.弥漫性血管内凝血（DIC）的诊断,作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。 D-二聚体与FDP同时测定，可大大提高其诊断效率。,DIC实验室指标的选择和应用,同时有三项以上异常： 血小板计数： 4.0 g/L,或进行性下降 D-二聚体、FDP：进行性增高 凝血酶原时间（PT）：缩短或较正常对照延长 3 sec以上，肝病超过 5 sec 纤溶酶原（PLG）：含量、活性降低 F活性：50%（肝病必备）,44,诊断DIC中应用,鉴别原发性纤溶和继发性纤溶（DIC）：前者FDPs，D-D/N；后者FDPs和D-D 都。,是否会见
