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1、Parasympathomimetics （拟副交感神经药）,拟副交感神经药,胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药物 促乙酰胆碱释放药,胆碱受体激动药,根据药物对受体亚型的选择性不同分类 M胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药,交感神经,副交感神经,C N S,运动神经,心肌、平滑肌、腺体,骨骼肌,NA(NE),Ach,NN,NN,NM,M,./M,M胆碱受体激动药,M胆碱受体激动药,胆碱酯类: Ach, 醋甲胆碱, 卡巴胆碱, 贝胆碱 拟胆碱生物碱: 毛果芸香碱, 毒蕈碱,Ach,减慢心率：负性频率。 ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，使动作电位达阈值的时间延长，导致心率减慢。 减慢房
2、室结和普肯野纤维传导：负性传导。ACh可延长房室结和普肯野纤维的不应期，使其传导减慢。 减弱心肌收缩力：负性肌力。一般认为胆碱能神经主要分布于窦房结、房室结、普肯耶纤维和心房，而心室较少有胆碱能神经支配。但对心室肌仍有一定抑制作用。由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，使心室收缩力减弱。(交感神经明显兴奋时),血管内皮 M3受体 NO 释放 舒张,突触前膜M1受体 抑制NA 血管受体,-,骨骼肌血管的平滑肌M：交感胆碱能舒张纤维,A：血管内皮完整,图61 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于
3、血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消 失（B）,B：血管内皮受损,Ach,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M1，M3 胆碱受体的信号转导制,心脏： M2受体 负性心率，负性肌力，负性传导,ACh与心脏M2受体结合,G蛋白(Gi/Go)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸 环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、 房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱、自律性下降,M2
4、胆碱受体的激动效应,Ach,Ach,Ach,大剂量Ach可激动N受体 NN: 神经节 兴奋 NM: 神经肌接头 收缩 肾上腺髓质：肾上腺素释放,Ach,激动 NN 受体 神经节兴奋 交感神经兴奋: 血压升高 副交感神经兴奋: 腺体分泌，平滑肌收缩 激动肾上腺髓质 过量: 兴奋 抑制 激动 NM 受体：骨骼肌收缩,贝胆碱,化学性质较稳定，不被胆碱酯酶水解 对M胆碱受体具有相对选择性，对胃肠道和膀胱平滑肌作用明显 术后腹气胀、胃张力缺乏等,Methacholine（醋甲胆碱）,对M胆碱受体具有相对选择性 可被胆碱酯酶水解 对心血管作用明显 临床应用: 口腔粘膜干燥症 禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡,
5、Carbachol（卡巴胆碱）,药理效应与 Ach类似 激动 M/N receptor 不被胆碱酯酶水解 对膀胱和肠道作用明显 临床应用 青光眼 术后腹气胀、尿储留,生物碱类,毛果芸香碱 毒蕈碱,Pilocarpine（毛果芸香碱）,药理作用: 眼: 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛 腺体: 分泌 胃肠道、呼吸道,房水回流通路,Pilocarpine,（动眼神经的胆碱能神经支配）,毛果芸香碱激动,瞳孔括约肌 缩瞳,阿托品阻断,瞳孔开大肌 扩瞳,（去甲状腺素能神经支配）,虹膜(包括瞳孔括约肌和瞳孔开大肌 ),毛果芸香碱的缩瞳作用,受体,M受体,睫状体上皮 细胞分泌,血管渗出,房水 瞳孔,前房,前房角间
6、隙,小梁网,巩膜静脉窦,血流,毛果芸香碱的降低眼内压作用,间隙扩大,房水入循环,毛果芸香碱收缩瞳孔括约肌,缩瞳虹膜拉紧,虹膜根部变薄,降低眼内压,正常时晶体较扁平,受睫状肌控制,环状肌,辐射状肌,(瞳孔括约肌),动眼神经兴奋或毛果芸香碱,动眼神经胆碱能神经,睫状肌向瞳孔中心 收缩，悬韧带放松,(瞳孔开大肌),去甲肾上腺素能 神经支配 对眼调节无重要意义,只视近物(调节痉挛),晶状体变凸屈光度增加,毛果芸香碱的调节痉挛作用,外界,睫状肌起点,悬韧带,毛果芸香碱,临床应用 青光眼 促进房水回流，降低眼内压 不良反应较多：视物发暗，调节性近视，白内障患者视力下降等 虹膜炎 其他：放疗后的口腔干燥等
7、副作用：M受体兴奋,Muscarine（毒蕈碱）,直接激动M胆碱受体：毒性症状 毒蘑菇中毒 解毒：阿托品,Nicotine（烟碱）,迅速分布进入中枢神经、肾上腺髓质、植物神经节、血管壁及其他组织 吸烟可诱导肝药酶的活性，戒烟后酶活性仍可持续达6个月之久 应用茶碱、镇痛新、普萘洛尔、丙氧酚、肝素、咖啡因、吩噻嗪类、苯二氮卓类、胰岛素等药物时，血药浓度均降低,烟碱,中枢神经系统：小剂量烟碱可产生欣快感，大剂量烟碱可使兴奋转入抑制 心血管系统：小剂量烟碱可激活交感肾上腺素系统，儿茶酚胺释放增加；大剂量时，心率减慢、心排血量减少、血压下降 呼吸系统：小剂量烟碱兴奋呼吸中枢，中毒剂量时中枢兴奋转入抑制（
8、呼吸衰竭） 烟碱可增加唾液腺及胃酸的分泌，使胃肠运动增多 依赖性,烟碱,戒烟: 应用烟碱制剂可以预防或减轻戒 烟时的戒断症状，然后逐渐减量，最后完全戒除。可以帮助 机体建立胆碱受体的再适应过程，同时可以减少烟草中其他有害成分对呼吸道、心血管等的损害，并消除对环境的污染。 常用的有尼古丁口香糖、尼古丁贴剂、尼古丁喷鼻剂、尼古丁烟嘴 中枢神经系统退行性疾病：阿尔茨海默病和帕金森病,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶， ChE,乙酰胆碱酯酶，AChE relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at c
9、holinergic synapses 假性胆碱酯酶：对Ach特异性较低,AChE,分子组成,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,AchE,Ach=AchE Ach- AchE复合物 胆碱+乙酰化cAchE 乙酸+AchE The entire process takes place in 150ms,AchE,存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经突触后膜，胆碱能神经元内和红细胞中，等等 活性高,抗胆碱酯酶药,与 AchE结合 复合物 二甲胺基甲酰化AchE/磷酰化AchE （水解速度较慢） AchE暂时受抑，Ach堆积,抗胆碱酯酶药的作用机制,Anticholinesterase
10、 agents,分类,易逆性抗胆碱酯酶药物 : hydration process is prolonged for 30 minutes to 6 hours 难逆性抗胆碱酯酶药物: hydration process is prolonged for hundreds of hours,易逆性抗胆碱酯酶药物,药理作用 眼 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛 胃肠道 平滑肌收缩（食管,胃，小肠大肠） 分泌增加,易逆性抗胆碱酯酶药物,骨骼肌神经肌肉接头 治疗剂量: Ach ; 直接兴奋骨骼肌 大剂量: fibrillation of muscle fibers 纤维性颤动,易逆性抗胆碱酯酶药物,呼吸、
11、泌尿道平滑肌 收缩 心血管系统: increase activation in ganglia and at acetylcholine receptors on neruoeffector cells( HR ,BP ),易逆性抗胆碱酯酶药物,腺体 分泌增加 CNS Low concentration: activation of EEG, subjective alerting response High concentration: coma, respiratory arrest,临床应用,重症肌无力：对症治疗，耐药 腹气胀和尿储留 青光眼 解毒 阿尔茨海默病,不良反应,M effec
12、t: 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 N effect: 血压升高，心率加快；肌无力，肌麻痹；肌痉挛 中枢症状：共济失调、惊厥、焦虑不安、死亡 变态反应,新斯的明,机制：抑制 AchE 活性 对骨骼肌和胃肠道平滑肌选择性较高 临床应用: 重症肌无力；腹气胀和尿储留；解毒；阵发性室上速,其他易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明：作用于新斯的明类似，但较弱，起效慢，作用时间长 毒扁豆碱 眼: 较毛果芸香碱强，持久 全身作用：中枢（先兴奋后抑制） 胆碱酯酶水解失活，半衰期短 临床应用：青光眼，抗胆碱药物中毒（阿托品，中枢抗胆碱药物中毒） 选择性低，毒性大,其他易逆性抗胆碱酯酶药,依酚氯铵: 诊断（显效快，作用时间
13、短） 加兰他敏：可穿透血脑屏障 地美溴铵: 青光眼，作用时间较长,中枢易逆性抗胆碱酯酶药,阿尔茨海默病的治疗 多奈哌齐: improve cognitive ability 利凡斯的明: neuropsychic symptoms 他克林: improve cognitive ability; liver toxicity,难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类，有机磷农药 机制：AchE活性受抑，Ach堆积 老化:磷酰化AchE 单烷氧基磷酰化AchE（无法复活）,急性中毒,激动 M 受体：眼, 腺体, 呼吸道、消化道、泌尿道平滑肌 激动 NM 受体: 肌无力，抽搐，震颤，肌麻痹 CNS: 兴奋，
14、不安，惊厥，抑制（意识模糊，共济失调，昏迷） 激动 NN 受体:神经节兴奋 其他多系统的并发症：心血管系统，神经系统等等,中毒诊断及防治,诊断 有机磷农药接触史 典型中毒症状和体征：流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤 CHE测定 预防,急性中毒的治疗,消除毒物：洗胃；导泻 解毒药物 阿托品：对抗M样症状；阿托品化（口干，皮肤干燥，肺部啰音消失，意识障碍减轻或出现轻度烦躁，体温逐渐升高，瞳孔散大，皮肤干燥，四肢末梢由冷变暖，心率）。阿托品化后，可将阿托品减量或拉长给药时间。 AchE复活药：减轻N样症状；氯解磷定、碘解磷定,有机磷农药中毒,2001年 1月11日 羊城晚报（成都消息） 37岁男性，因家庭纠纷喝乐果中毒。昏迷，每30分钟用5支阿托品，无效 每10分钟用5支，无效 每5分钟用10支，连续使用72小时，总共用了1700支，850 mg 病人清醒，生命体征趋向平稳。（阿托品的 最低致死量为成人80-130 mg ，儿童10 mg ）。,氯解磷定（PAM-CL),恢复AchE活性 直接解毒作用：与体内游离的有机磷酸酯类结合 对骨骼肌作用最明显；对中枢神经系统中毒症状也有改善 剂量过大抑制AchE活性,应用原则,联合用药：M胆碱受体阻断药+胆碱酯酶复活药 尽早用药：避免老化 足量用药：阿托品化，但要避免过量引起阿托品中毒 重复用药,
