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1、PD的运动并发症和剂 末现象的诊治,青岛市市立医疗集团 神经内科 卢幸明,Company Logo,,临 床 特 征,运动症状 （DA神经原减少50%以上） 运动减少/运动不能 僵直 静止性震颤 自失平衡障碍,非运动症状 （累及胆碱能、肾上腺素能、5-HT、GABA) 精神：抑郁、焦虑、认知损害、幻觉、淡漠、睡眠 自主神经：便秘、血压降低、多汗、性功能障碍、流涎、排尿障碍 感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合症、嗅觉障碍,Company Logo,,疾病的进展速度 Change in UPDRS/year,Study Drug UPDRS/year,DATATOP Selegiline 12
2、,ROADS Lazabemide 8,QE2 CoQ10 9,TEMPO Rasagiline 8.2,ELLDOPA L-DOPA 10.6,TCH346 TCH346 7.6,Company Logo,,左旋多巴-治疗的“双刃剑”,左旋多巴已成为为帕金森病治疗的“金标准” 左旋多巴在改善帕金森病症状的同时，可能诱发运动并发症,Company Logo,,左旋多巴相关运动并发症：发生率、时间,接受左旋多巴治疗5年以上的患者中约50%的患者出现运动并发症，在早发患者中几乎100%的患者均出现。 新近的ELLDOPA研究显示PD运动并发症与左旋多巴剂量相关，比以前认为得出现的要早。 左旋多巴（
3、200mg, tid）治疗9个月后，20%的患者出现了剂末效应，16%出现了异动症。,Company Logo,,存在问题,“长期L-dopa综合征” 临床挑战？,Company Logo,,PD运动并发症发病的机制,Company Logo,,健康脑：多巴胺受体受到持续稳定的激动,静态： 多巴胺能神经元以不依赖运动的3-6Hz频率张力性放电。 纹状体多巴胺浓度保持稳定。 运动： 黒质致密带神经元周期性或暴发性放电。 大量多巴胺释放，但多巴胺转运体重吸收保持纹状体多 巴胺浓度稳定。,Company Logo,,PD脑：早期,残存黒质多巴胺能神经元放电频率基本稳定 纹状体内内源性多巴胺的浓度稳定
4、降低 外源性多巴胺能替代治疗 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 残存神经元保持了多巴胺的储存、释放和重吸收等缓冲机制。 纹状体外源性多巴胺的浓度稳定 结果： 虽然多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 多巴胺/多巴胺受体激动剂的纹状体浓度稳定 多巴胺受体受到稳定的激动 症状改善是稳定持续的,Company Logo,,PD脑：晚期,残存黒质多巴胺能神经元放电频率不稳定 纹状体内内源性多巴胺的浓度不稳定降低 外源性多巴胺能替代治疗 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 残存神经元丧失了多巴胺的储存、释放和重吸收等缓冲机制。 纹状体外源性多巴胺的浓度随血药浓度脉冲样波动 结果： 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样
5、波动 多巴胺/多巴胺受体激动剂的纹状体浓度随之脉冲样波动 多巴胺受体受到脉冲样的激动。 症状改善是波动性,Company Logo,,左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏,纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动,早期：虽然外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定。 晚期：外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动。,Company Logo,,如何治疗左旋多巴相关的运动并发症,稳定黑质纹状体突触的多巴胺浓度 多巴胺的合成、储存、释放、重吸收能力： 由PD病理进程决定退行性变过程的逆转神经再生 治疗？ 外源性左旋多
6、巴替代治疗的脉冲样刺激可加重损伤改 进给药模式持续性给药 左旋多巴替代治疗：保持左旋多巴血药浓度的稳定延长半 衰期/持续给药改进给药模式持续性给药 直接、稳定的激动黑质纹状体突触的多巴胺受体 延长外源性多巴胺受体激动剂半衰期多巴胺受体激动 剂浓度稳定延长半衰期/持续给药改进药物代谢动 力学,Company Logo,,剂末现象的定义,一剂多巴胺能药物是PD症状显著改善的时间趋于 缩短，患者服一剂多巴胺能药物后通常不足4小时 PD症状即再度出现，再服一剂则症状缓解,异动症临界点,有效临界点,早期剂末现象,2小时,小时,Company Logo,,剂末现象是症状波动的开始,各阶段多巴胺能药物并发运
7、动波动的特点,初期,清晨少动,剂末现象,中期,剂量峰（或“开”期）异动症,双相异动症,“关”期肌张力异常,晚期,延迟的“开”期,无“开”期,“开/关”现象,冻僵足,Company Logo,,引起患者注意的症状波动,1.下列三症状波动者占75.2% 震颤、临晨动作缓慢、焦虑 2.下列三症状波动者占78.7% 晚间动作缓慢、情感障碍、无力 3.下列三症状波动者占93.3% 平衡差、动作缓慢、敏捷性降低 4.下列三症状波动者占97.5% 麻木、下午僵硬、清晨僵硬 5.最后四个症状100% 思维迟钝和缓慢、全身不适、肌肉缓慢的“抽痉”、从椅中起立困难,Company Logo,,下列主诉提示症状波动
8、开始,行动迟缓 灵活性降低 平衡障碍 震颤出现 晨僵 无力 清晨动作迟缓 从椅子起立困难 发音变低调,思维迟钝 十分焦虑和情感障碍 疼痛 肌肉痉挛 胸闷气短、心前区不适,Company Logo,,九项症状筛查剂末现象问卷,1.震颤（手部、上肢或下肢等） 2.动作缓慢（行走、吃饭或穿衣） 3.情绪变化 4.身体任何部位僵硬（上肢、下肢等） 5.疼痛/酸痛 6.灵活性减低（钮扣、写字等困难） 7.情绪低落/思维迟钝 8.焦虑/惊恐发作 9.肌痉挛,症 状,是否出现 该症状,常在再次服药后症状缓解,是 否 是 否,Company Logo,,十九项症状剂末现象筛查问卷,症状,是否出现该症状,常在再
9、次服药后症状缓解,1.震颤 2.构音困难 3.焦虑 4.多汗 5.情绪障碍 6.乏力 7.平衡出问题 8.动作缓慢 9.灵活性减退,Company Logo,,十九项症状剂末现象筛查问卷,症状,是否出现该症状,常在再次服药后症状缓解,10.麻木 11.全身僵硬 12.惊恐发作 13.情绪低落/思维迟钝 14.难受的不适感 15.肌肉常痉挛 16.难以从椅子上站起 17.忽冷或忽热感 18.疼痛 19.酸痛,Company Logo,,持续性多巴胺能刺激 （CDS）,Company Logo,,持续性多巴胺能刺激（CDS）,概念： 延长多巴胺能药物的半衰期或者改进多巴胺能药物的给药模 式，提供更
10、加持续的多巴胺受体刺激。 概念的核心 优化多巴胺能药物的药物代谢动力学 使纹状体多巴胺浓度保持基本稳定 使纹状体多巴胺受体受到持续激活 治疗策略目标 预防/延迟运动并发症的发生 改善/逆转已经出现的运动并发症,Company Logo,,实现CDS的方式,Company Logo,,肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶,duodopa是左旋多巴/卡比多巴复合凝胶 输注系统。通过胃造瘘，将输注管经十二指 肠置入上段小肠，可调节的输注泵可以精确 调节输注速度，以稳定的速度输注药物凝胶 进入小肠吸收。,Company Logo,,左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂,能否通过口服左旋多巴的方式实现C
11、DS 研究提示： 多次口服左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂可 以产生比较稳定的血药浓度 关键是每个剂量的间隔时间要规律并且间隔较小。,Company Logo,,口服长半衰期多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂的作用不受黑质多巴胺能神经元退行性变的影响 规律服用长半衰期多巴胺受体激动剂或者持续性给予短半衰期多巴胺受体激动剂可以实现CDS 预防和延迟运动并发症的研究证据居多 对中晚期运动并发症的疗效不够理想,Company Logo,,实现CDS方式比较：左旋多巴类,静脉或肠内输注左旋多巴： 可产生稳定的左旋多巴血药浓度 可严重波动疗效显著 操作困难，并发症多，依从性差 左旋多巴/DDC抑制
12、剂/COMT抑制剂口服 延长左旋多巴半衰期，减少血药浓度的波动 在一定给药模式下可模仿持续肠道输注方式的药物代 谢动力学 方便、依从性好。,Company Logo,,实现CDS方式比较：多巴胺受体激动剂,长半衰期多巴胺受体激动剂口服： 应用方便，可延迟/治疗运动并发症 适合早期患者 单药对晚期运动并发症疗效不理想 阿扑吗啡持续性皮下注射： 对晚期患者效果显著，特别是突然的关期发作 费用昂贵，局部皮疹反应多 不易被早期患者接受，难以实现预防和延迟运动并发症的作用 罗替戈汀经皮给药： 给药方便，疗效确实，依从性好 仅为初步研究证据,Company Logo,,COMT抑制剂与L-dopa代谢,3
13、-OMD,COMT-1,L-dopa,DDC-1,DA,L-dopa,DA,COMT-1,HVA,COMT-1,3-MT,DOPAC,DDC,MAO-1,MAO-1,外周,血脑屏障,中枢,Company Logo,,COMT抑制剂：背景,在外周，L-dopa在多个环节被COMT降解 肠道： L-dopa被分解成3-OMD 肝脏：吸收的L-dopa被COMT进一步分解 通常仅有5%-10% L-dopa透过BBB 在脑内， L-dopa和DA都可被COMT降解,Company Logo,,COMT抑制剂：第二代,用吸电子集团（硝基最佳）取代儿茶酚中的羟基 - Nitrocatechol-type second-generation COMT inhibitors - Nitecapone、Entacapone、Tolcapone、Nebicapone、 BIA 3-335 选择性高、结合力强、口服制剂 动物实验：使L-dopa血浓度升高，3-OMD降低 - 托卡朋(tocapone,答是美) 外周和中枢COMT双重抑制，作用强，时间长，肝脏毒性，第 二线(ANN practice parem
