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1、第 二十六章 治疗心力衰竭的药物,充血性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病导致心脏功能不全的一种综合征，绝大多数情况下是心脏收缩（或）舒张功能障碍，心输出量绝对或相对减少，不能满足机体代谢需要，临床上以组织血液灌流不足及体循环和（或）肺循环淤血为主要特征。,第一节CHF的生理学及治疗药物,一、CHF时心肌功能和结构变化 1. 心肌功能变化：缩舒障碍 2.心脏结构变化： 心肌肥厚与重构,二、CHF时神经内分泌变化 1. 交感神经系统激活 ； 2. RAAS激活； 精氨酸加压素（AVP）增多； 4.内皮素（ET）增多； 5.肿瘤坏死因子增多； 6.血管内皮舒张因子减少； 7.心房利钠肽和脑利钠肽增多
2、； 8.肾上腺髓质素增多。,三、CHF时心肌肾上腺素受体 信号转导的变化,1. 1受体下调 2. 1受体与兴奋G蛋白耦联或减敏 3. G蛋白耦联受体激酶活性增加,四、治疗心力衰竭药物的分类 1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药： ACE抑制药：卡托普利 AT1受体阻断药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯,2.利尿药：氢氯噻嗪,4.强心苷类：地高辛,3. 受体阻断药：美托洛尔,5.血管扩张药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等 6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农,通过降低代偿性升高的RAAS的活性，扩张血管，减轻心脏负荷，改善血流动力学。 抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒张功能，缓
3、解或消除症状。,一、血管紧张素转化酶抑制药（ ACEI） 常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,【治疗CHF的作用机制】 1降低外周血管阻力降低心脏后负荷。 2减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。 3抑制心肌及血管重构。 4对血流动力学的影响：降低血管阻力，增加心输出量。 5降低交感神经活性。,【临床应用】,ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用，故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。,二、血管紧
4、张素受体阻断药 本类药物可直接阻断Ang与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的Ang及对非ACE途径，如糜酶（chymases）途径产生的Ang都有拮抗作用；因拮抗Ang的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。 本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。,三、醛固酮拮抗药 临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯能明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低Ang及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失
5、常的发生率，效果更佳。,第三节 利尿药,利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。,轻度CHF:单用噻嗪类； 中、重度CHF:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用； 单用噻嗪类疗效不佳者:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用； 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者:静脉注射呋塞米。 留钾利尿药作用较弱，多与其它利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升
6、高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。,第四节 受体阻断药,心衰时应用受体阻断药虽有抑制心肌收缩力，加重心功障碍的可能，但对卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）的临床试验证明，长期应用可以改善CHF的症状，改善患者的生活质量，降低死亡率。目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。,【治疗CHF的作用机制】 1拮抗交感活性 2抗心律失常与抗心肌缺血作用 【临床应用】 受体阻断药主要用于扩张型心肌病。对扩张型心肌病及缺血性CHF，长期应用可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。故应注意选择适应
7、证，应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。,1. 定义：选择性作用于心肌，具有强心作用，加强心肌收缩力的苷类化合物。,第五节 强心苷类（CG）,2. 来源：从植物中提取，如洋地黄 毒苷，地高辛，去乙酰毛花苷丙等，来源于玄参科植物紫花洋地黄和毛花洋地等；动物,分类 慢效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 少 肝肠循环% 26 7 少 消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h,常用强心苷体内过程比较,1.对心脏作用 (1)正性肌力作用,特点： 加快心肌
8、纤维缩短速度，收缩敏捷； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 增加衰竭心脏的心输出量。,药理作用,影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 ,强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+浓度增加有关。,抑制Na+ -K+ - ATP酶，胞内Na+ ，促进Na+ - Ca2+ 交换机制，使Ca2+ 内流，导致胞内Ca2+ 浓度增加。,强心作用机制,强心苷为什么能使心肌胞内Ca2+增加呢?,中毒量则增强交感神经活性，同时重度抑制Na+ -K+ -ATP酶，使胞内Na+ 、Ca2+ 大量增加，K+ 减少而致各种心律失常。,禁钙补钾！,(
9、2)减慢心率作用间接 心输出量敏化窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经心率；,(3)对传导组织和心肌电生理特性的影响： 兴奋迷走神经：降低窦房结的自律性；缩短心房肌的有效不应期（ERP）；减慢房室传导，用阿托品可对抗。,提高浦肯野纤维的自律性，有效不应期（ERP）缩短，易诱发心律失常。,2.对神经和内分泌系统的作用 1）兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感受器，减慢心率和房室传导。 2）兴奋交感神经，引起过速型心律失常；3）中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。,4)降低血浆肾素活性，抑制RAAS形成而保护心脏。,3.利尿作用 通过正性肌力作用，心排出量，肾血流量利尿。 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，抑制
10、肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。,1. 慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,临床应用,2. 某些心律失常： （1）心房颤动 ：350-600次/分，不规则。,（2）心房扑动：250-300次/分，规则,CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。,（3）阵发性室上性心动过速,CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动 ，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。,(1)冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心瓣膜病、风湿性心脏病等所引起CHF疗效较好。 (2)对肺心病、活动性心肌炎、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。 (3)
11、对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄、心包积液等，无效。,（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻是CG早期中毒表现。 （2）CNS反应：头痛、失眠、乏力、眩晕。 (3)视觉障碍：黄色、绿色视、视物模糊是CG中毒的重要标志。,（4）心脏毒性（各型心律失常）：是CG中毒最严重的反应。 快速型心律失常如室性早搏；房室传导阻滞；窦性心动过缓等。,不良反应及防治,2. 预防： （1）避免诱发中毒因素；低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧 ，用药期间，应禁钙补钾； （2）观察中毒先兆（室早、视觉异常等）和心电图变化 ； （3）监测血药浓度，剂量个体化。,3. 治疗： （1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾
12、利尿药； （2）快速型心律失常，除补钾外，并可选用苯妥英钠、利多卡因治疗；,(3)缓慢型心律失常，可选用阿托品治疗。 (4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v，能结合并中和地高辛。,药物相互作用 1. 奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米、钙拮抗药、 普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。（置换组织中的地高辛） 2. 苯妥英钠则可降低。 3. 拟Adr药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。,用法,1. 全效量法：指在短时间内给病人足够的药量，以达到有效血药浓度。然后逐日补充体内消除的药量，也就是维持量。,（1）速给法：24h内达到全效量，适用于病情危急，2W内没用过CG者。 （2）缓给法：3-4d达到全效量，适用于
13、轻症，2W内用过CG者。,2每日维持量法：地高辛逐日恒量给药法:根据t1/2 (36h) 给药，经67 天可获治疗效果。,第六节 血管扩张药,扩血管药治疗CHF的机制 扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，降低左心室舒张末压，缓解肺部淤血症状； 扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。,常用于治疗CHF的扩血管药 硝酸酯类： 硝酸甘油（nitroglycerin） 硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate） 肼屈嗪（hydralazine） 硝普
14、钠（nitroprusside sodium） 哌唑嗪（prazosin）,奈西立肽 奈西立肽(nesiritide)是用基因重组技术制得的内源性脑利钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）的人工合成品，该制剂有利尿作用和增加血管平滑肌细胞内cGMP含量，降低动、静脉张力的作用。t1/2短(18 min),临床上先静脉注射,然后静脉点滴维持疗效。,第七节 非苷类正性肌力药,非苷类正性肌力药包括受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等。由于这类药物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用药。 一、儿茶酚胺类 多巴胺（dopamine） 多巴酚丁胺（dobutamine） 异布帕明（ibopamine,二、磷酸二酯酶抑制药 米力农（milrinone，甲氰吡酮） 和氨力农（armrinone，氨吡酮） 维司力农（vesnarinone） 匹莫苯（pimobendan）,
