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1、度洛西汀药理机制及临床疗效,江开达 教授 上海市精神卫生中心 复旦大学附属华山医院,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究,全球抑郁症的诊治现况,Montano CB. J Clin Psychiatry. 1994;55(suppl):18-37. Andersen SM, Harthorn BH. Med Care. 1989;27(9):869-886.,抑郁患者,没接受治疗,接受治疗,66%,34%,确诊 50%,未检出50%,就诊于 综合医院,65%,就诊于 精神专科,35%,(11%),中国抑郁症的诊治现状,患病率高 复发率
2、高 致残率高 自杀率高,抑郁症已成为全球性的公共卫生问题,疾病负担重 就诊率低 识别率低 治疗率低,中国抑郁症现状,我国抑郁症的患病率约为2%,目前大约有超过2600万人患有抑郁症,其中有10-15%的患者面临自杀危险 据调查,62.9%的患者在出现抑郁症状后从未就医;门诊的抑郁症识别率仅为20%;只有10%的抑郁患者接受正规的药物治疗 复发率: 首次发作- 50% / 二次发作-70% / 三次发作-90% 重性抑郁症病人一年内复发的风险至少是30% 两年内复发的风险至少是50% (Belsher, 1988) 终生再发生抑郁风险达到80% (J Clin Psychiatry. 2004;
3、65 Suppl 17:29-33),抑郁症诊断和治疗的进展,1960s,1980s,1990s,TCAs,SSRIs,SNRIs,治疗,诊断,广谱作用,选择作用,多重作用强化治疗,情绪症状,抑郁/焦虑症状,抑郁/焦虑/躯体症状,Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11,抑郁症诊断和治疗的进展,抑郁症的治疗目标已经从有效提高到临床治愈,无残留症状的临床治愈患者可降低抑郁症复发风险,在获得临床治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估) 伴残留症状者,其复发速度是无症状缓解者的3倍 伴残留症状者
4、,其复发比例是无症状缓解者的3倍,Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.,SSRI类抗抑郁药治疗的效果,Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640.,根据新的治疗目标,SSRIs治疗的患者仅有33%获得临床治愈,躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一,抑郁症的残留症状中,94%是躯体症状 注:用HAM-D17第13项(躯体
5、症状/全身症状)来评估躯体症状,Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180,疼痛性躯体症状对SSRIs治疗的反应最差,ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment,ARTIST 研究显示:抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同,伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差!,Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818,疼痛性躯体症状在抑郁症患者
6、中非常多见,ARTIST研究显示(n=573): 69%的抑郁患者伴有躯体症状 一项国际电话调查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛 文献研究 14项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为65% 美国电话调查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼痛,正常人群,完全没有抑郁 边缘抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁 难治性抑郁,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530,疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度,疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关,疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间,是疼痛(而不是躯体症状)的程度,
7、预示更长时间才能获得治愈,Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.,改善躯体疼痛,与更高的临床治愈率相关,临床治愈的定义为 HAM-D17 总分 7 VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善,躯体疼痛改善50% (n = 77),躯体疼痛改善50% (n = 49),临床治愈的患者% (9周研究),小结,随着抗抑郁诊断和治疗的进展 治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是 疼痛性躯体症状) 由于SSR
8、I类药物的起效时间慢、临床治愈率低和 对躯体症状的疗效不够理想,因此抗抑郁药物的 发展趋向于疗效更强的双重作用药物,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究,新型双递质抗抑郁药的临床疗效,证据显示,新型双递质抗抑郁药 有更强的临床疗效 更可能帮助患者获得临床治愈 起效更快 对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效,理论上来说:平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用,度洛西汀平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂,根据临床前研究: 欣百达能平衡地抑制5-HT和NE再摄取 欣百达与5HT/NT转运体有高度亲和力 欣百达与其它神经递质没
9、有显著亲和力,度洛西汀体外抑制单胺再摄取的能力,抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体 (Ki, nM),Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4),度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(动物数据),五羟色胺,时间 (小时),-,1,0,1,2,3,4,% 5,-,HT 基线水平,0,100,200,度洛西汀,*,时间 (小时),-,1,0,1,2,3,4,0,100,200,300,度洛西汀,% NE基线水平,*,去甲肾上腺素,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po
10、,度洛西汀 12.5 mg/kg po,300,*p0.013 in doses compared to baseline.,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg po,度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛,总的舔爪时间(晚期),Iyengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.,高剂量,1,10,100,0,25,50,75,100,空白对照,*,*,*,*,*,*,*,125,*p0.05 vs. vehicle,度洛西汀,文拉法辛,米那普仑
11、,药物 (mg/kg),% of vehicle control,疼痛行为减少,Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9,度洛西汀的临床前研究小结,与5-HT和NE再摄取转运体有高度亲和力;在体外与DA转运体有较弱的亲和力1,2 度洛西汀与其它神经递质位点无显著亲和力:阿片类、肾上腺素能、组胺能、毒蕈碱、谷氨酸盐、GABA、Na,K,Ca 通道2 有效作用于各种临床前持续性疼痛模型3,Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33 Bymaster et al. Neuropsychopharmac
12、ol 2001;25(6):871-880,Iyengar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究,吸收与分布,吸收 口服后吸收完全。平均滞后2小时,药物开始被吸收 食物影响 进食不影响Cmax,但可使达峰时间延迟至10小时,吸收程度略微下降10% 服药时间影响 晚上服药比早晨,吸收滞后3小时,表观清除率增加1/3 分布 表观分布容积1640升, 欣百达与人体血浆蛋白有高度亲和性(90%), 肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率,峰效应时间与维持
13、时间,血浆达峰时间:6小时 达到稳态时间:3天 外周的消除半衰期:12小时(变化范围为8-17小时),代谢与排泄,代谢 通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢 无具有临床意义的活性代谢产物 排泄 约1%口服剂量以原形经尿液排泄 约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄 约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄,特殊人群药代动力学,性别:男女性别无差异 年龄 25-75岁,55岁以上的人每增加1岁,药物清除率下降约1% 但无需根据年龄调整剂量 肾功能不全 Cmax和AUC比肾功能正常的人群增加约100%,不影响消除半衰期t1/2 肌酐清除率30-80ml /min的患者,对表观
14、清除率无显著影响 肌酐清除率30ml / min的患者,不推荐使用度洛西汀 肝功能不全 不影响Cmax,血浆清除率为健康人群15%,AUC增加5倍,t1/2延长3倍 不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀,药物相互作用,度洛西汀与CYP-2D6酶 度洛西汀是2D6酶的中度抑制剂,与经2D6酶代谢、且治疗窗狭窄的药物(如TCAs和 Ic类抗心律失常药)合用时需谨慎 度洛西汀经由2D6酶代谢, 影响2D6酶活性的药物(如 帕罗西汀、氟西汀、奎尼 丁)也会使度洛西汀血浓度 增加,药物相互作用,度洛西汀与CYP-1A2酶 度洛西汀不影响1A2酶的活性,故对经1A2酶代谢的药物的代谢不影响 度洛西汀经由1A2
15、酶代谢,故影响1A2酶活性的药物,如氟伏沙明、喹诺酮,会增加度洛西汀的血浓度及AUC,合用时需谨慎,药物相互作用,度洛西汀与CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19酶 度洛西汀不经过上述CYP酶代谢,故不影响以这些酶为底物的药物代谢 现知CYP-3A类酶是体内药物主要代谢酶类,故显示度洛西汀的高度安全性,小结,度洛西汀没有具有临床意义的活性代谢物 度洛西汀剂量一步到位,目标治疗剂量为60mg QD 度洛西汀通过CYP-1A2和2D6同工酶代谢,是2D6的中度抑制剂 对肝肾功能不全的患者不推荐使用度洛西汀,概述,抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究,剂量研究:选择60mg/d作为目标治疗剂量,Data on fil