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1、从内分泌药物作用机制看 晚期乳腺癌内分泌治疗策略,安徽省肿瘤医院 胡长路 2016.11.6,今年10月8日上午欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会晚期乳腺癌专场，报道了FALCON研究。该研究为一项全球范围的期随机、双盲、多中心临床试验，头对头地比较了氟维司群500 mg与阿那曲唑用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的疗效和安全性，,从FALCON研究说起,该研究纳入462例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。 主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点为总生存期（
2、OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、临床获益持续时间（DoCB）、患者生活质量和安全性等。,结果显示： 中位随访25个月后，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者PFS（图1），16.6个月对13.8个月，风险比（HR）为0.797（95%置信区间为0.6370.999），P=0.0486。 次要研究终点中，氟维司群一线治疗的客观缓解率（ORR）达到46.1%，临床获益率（CBR）达到78.3%。而在中位随访25个月时，总生存事件仍不充足，目前成熟度仅为31%。,接受氟维司群和阿那曲唑的两组患者PFS曲线,亚组分析中无内脏转移患者接受不同治疗后P
3、FS曲线,安全性分析结果显示，氟维司群和阿那曲唑内分泌治疗对患者生活质量的影响基本无差异，最常见的不良反应为关节痛和潮热。 研究结果证实，对于既往未接受内分泌治疗的绝经后激素受体阳性的局晚期或转移性乳腺癌，氟维司群一线内分泌治疗较阿那曲唑具有更强的疗效。, 雌激素、雄激素 1977年 FDA批准他莫昔芬上市 1981年 第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特用于治疗BC 1984年 甲地孕酮用于治疗BC 1990年 戈舍瑞林（诺雷得）用于治疗晚期BC 1995年 非类固醇类芳香化酶抑制剂阿那曲唑 上市 2000年 固醇类芳香化酶依西美坦上市 2002年 FDA批准氟维司群用于治疗转移性BC 需要指出，乳
4、腺癌患者卵巢切除是最早的乳腺癌内分泌治疗。,BC内分泌药物治疗历史,雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略,目录,雌激素受体是细胞内的一种糖蛋白，它对雌激素具有特殊的亲和力，它能选择性结合雌激素而形成一大分子蛋白，即雌激素受体蛋白。,雌激素受体是什么？,雌激素受体结构及作用机理,1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shangha
5、i 2015.,配体结合域(ligand binding domain, LBD),非配体依赖的的转录激活区(ligand independent activation function 1, AF-1),依赖配体的转录激活区(ligand dependent activation function 2, AF-2),雌激素受体结构及作用机理,1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch m
6、eeting in Shanghai 2015.,热休克蛋白(heat shock protein, HSP),雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略,目录,1、抑制雌激素的形成 绝经前的患者： 通过GnRH激动剂下调LHRH受体，从而抑制卵巢分泌雌激素。 绝经后的患者： 通过芳香化酶抑制剂（灭活剂、抑制剂）来抑制雄激素通过芳香化转化为雌激素，从而降低雌激素水平。,内分泌药物的作用机制,2、抑制雌激素受体。 针对雌激素受体：主要有他莫西芬（1977年FDA批准ABC）为代表的雌激素受体调节剂和氟维司群为代表的雌激素受体下调剂。,内分泌治疗原则,E,ER,ER,E
7、R,E,E,E,雌激素,1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.,ER,AF2,AF1,他莫昔芬,T,ER,AF2,AF1,氟维司群,F,选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD),ER基因转录,拮抗作用 激动作用 部分激动/拮抗作用,Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825,
8、芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素 并不直接作用于雌激素或雌激素受体,E,ER,ER,ER,E,E,E,雌激素,芳香化酶 抑制剂,促性腺激素 (FSH + LH),卵巢,GnRH 激动剂 下调LHRH 受体,雄激素,肾上腺,绝经后,F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 S6,雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略,目录,1、起效慢 2、有效者疗效持久 3、毒副反应小
9、，治疗安全，患者生活质量高 4、内分泌药物一旦耐药，若无危急情况。可换另一种内分泌药物序贯进行,乳腺癌内分泌治疗特点,ER+ 转移性乳腺癌治疗策略,ER+转移性乳腺癌,无/局限的内脏转移 进展缓慢 DFI长,危及生命的内脏转移 进展迅速 DFI短,难治性 快速进展,他莫昔芬,现在的MBC内分泌治疗,AI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药,原发,早期转移性乳腺癌,晚期转移性乳腺癌,ESR1-突变率,Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014,雌激素受体（ ESR1 ）,AI互换
10、：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30% 无疾病进展时间约3.2-3.7个月,对阿那曲唑 或来曲唑耐药,依西美坦(AI) 能有效否？,TTP 3.7个月,TTP 3.4个月,依西美坦单药组ORR仅0.4%,Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670. Johnston SRD, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 98998. Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-
11、529.,Ligand-dependent Transcription,ER,mTOR,Adapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.,配体非依赖性转录,mTOR：ER-信号通路及细胞信号网络,Ligand-dependent Transcription,ER,mTOR,Adapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.,配体非依赖性 转录,协同上调其他受体 ? 如果构成下游激活效应,集合点 阻断PI3K/mTOR 通路活化,ER-信号通路及细胞信号网络,Jos Baselga et al. N E
12、ngl J Med 2012;366:520-9,BOLERO-2:不良事件,主要毒性:口腔炎, 腹泻, 皮疹,肺炎, 疲乏,PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在 既往接受过治疗的次数越多，获益越大,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,作者推荐依维莫司联合依西美坦 用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者,Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9,内分泌治疗原则主要是通过阻断雌激素与雌激素受体结合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受体，从而达到抑制肿瘤生长和增殖的目的 即使ER阳性的乳腺癌，对内分泌治疗的反应也有所不同。AI辅助治疗后，晚期更换为SAI疗效不佳 内分泌治疗耐药是目前临床亟待解决的问题。 由于内分泌药物的增多和病人的不同需求，各种组合会越来越多。,总结和结论,谢谢,
