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1、2015 ESMO最新研究进展： 靶向药物与疾病管理,CRC患者基因检测：血浆 vs. 组织 靶向药物治疗：安全性、评价标准 化疗药物不同给药方式：静脉或口服 G13D基因突变型患者生存分析 未来肠癌分型发展方向,目录,基于血液的RAS突变检测以指导mCRC抗EGFR治疗： 循环血肿瘤DNA与基于组织的RAS检测结果一致,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,循环游离肿瘤DNA(ctDNA) vs. 组织,安全、便利 侵入性最小，风险最低 信息更准确 肿瘤组织样本可能无法代表患者疾病当前的突变状态 文献记录的FFPE组织*DNA降解/脱氨基可能降低其
2、敏感性及准确性 无选择偏倚 同一样本评估原发肿瘤及转移灶，肿瘤异质性不再是问题 可监控 可多次评估以观察药物疗效及耐药,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,* FFPE组织: 福尔马林固定后石蜡包埋的组织.,基于血液的RAS检测、 mCRC治疗选择及耐药检测,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,RAS一致性分析,目的：评价基于血液的RAS突变检测是否可靠，从而替代基于肿瘤组织的RAS检测用以决定mCRC患者是否需要抗EGFR治疗 方法：比较血浆中RAS突变状态(BEAMing技术检测，使用扩展RAS基因
3、组)与标准方法检测的FFPE肿瘤组织结果，判断76例患者的RAS突变结果：阳性/阴性或总体一致 新诊断的IV期CRC(n=50)：一线抗EGFR治疗 采血/肿瘤切除前血浆准备完毕 复发转移的CRC(n=26)：后线抗EGFR治疗 血浆样本并非时间匹配 如可行，对RAS结果不一致的病例使用BEAMing技术复检组织,回顾性研究：当地方法准备血浆,用各种SOC技术(Sanger测序/焦磷酸测序/NGS)进行组织检测 前瞻性研究：采血样本/标准血浆准备/DNA从新鲜组织获得，用BEAMing复检不一致的案例，研究结果更易处理,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 20
4、12.,血浆 vs. 组织 IV期CRC患者RAS检测结果一致性比较,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,Volume 20 Number 4 April 2014 Nature Medicine,IV期CRC患者血浆 vs. 组织RAS检测结果一致性,Volume 20 Number 4 April 2014 Nature Medicine,KRAS与BRAF在不同人种的突变比例,JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, Vol. 107, No 10,不同人种期大肠癌的预后,JNCI J Natl Cancer Inst,
5、2015, Vol. 107, No 10,CRC患者基因检测：血浆 vs. 组织 靶向药物治疗：安全性、评价标准 化疗药物不同给药方式：静脉或口服 G13D基因突变型患者生存分析 未来肠癌分型发展方向,目录,MAAT：4项贝伐珠单抗用于mCRC的 观察性/IV期研究中的安全性结果,目的： 通过使用从4向观察性或IV期研究来评价严重贝伐珠单抗相关AESIs的发生率 ARIES, BEAT, BRiTE和CONCERT汇总的患者水平数据(n=5911) 每个研究中，患者接受了贝伐珠单抗+化疗的一线治疗，预先收集了生存和安全性数据 除了在BEAT研究中，化疗方案规定为氟尿嘧啶单药或联合奥沙利铂或伊
6、立替康以外，其他研究中化疗的选择基于医生的决定,AESI=特别关注的不良事件,Hurwitz, et al. ECC 2015 Abstract 2141,MAAT：4项贝伐珠单抗用于mCRC的 观察性/IV期研究中的安全性结果,多数严重贝伐珠单抗相关AESIs发生于贝伐珠单抗给药后的4个月内， 支持长期使用贝伐珠单抗具有一个良好的获益/风险比,AESI=特别关注的不良事件,Hurwitz, et al. ECC 2015 Abstract 2141.,瑞戈非尼治疗结直肠癌患者可诱导肺转移灶形成空洞：III期CORRECT研究数据,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abst
7、ract 2015.,CORRECT研究: 研究背景与设计,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 基线特征,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: RECIST疗效,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 影像学疗效,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 第8周与基线时的空洞形成情况比较,基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接
8、受瑞戈非尼治疗的2例患者在 第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加的肿瘤转移灶),Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 结论,mCRC患者接受瑞戈非尼治疗期间第8周时出现空洞性肺转移的频率较高 该影像学改变与第8周无进展风险减小相关，这使得其可成为前瞻性验证无进展生存早期信号的影像学标志 根据空洞情况与其他影像学参数(肿瘤缩小、RECIST疗效、肝转移灶的肿瘤密度)评估生存终点(PFS和OS)的研究正在进行中,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,COMETS: 在
9、FOLFIRI/贝伐珠单抗难治性K-RAS wt的转移性结直肠癌 患者中比较二线/三线治疗不同给药顺序(伊立替康/西妥昔单抗治疗后 给予FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4治疗后给予伊立替康/西妥昔单抗)的 III期多中心试验,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 研究设计,主要终点：无进展生存(PFS) 为了达到检测HR 0.57有80%的把握度来支持其中一种给药顺序，即总体中位PFS从4个月增加至7个月(I型错误5%,双侧,使用Mantel-Cox版log-rank检验)，需要101例事件。因此为了达到目标事件数，需要11
10、0例可评估患者 次要终点：总生存(OS)，2线和3线治疗的PFS，总缓解率，安全性,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 基线特征,A组：西妥昔单抗/伊立替康后给予FOLFOX B组：FOLFOX后给予西妥昔单抗/伊立替康,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 研究结果,A组：西妥昔单抗/伊立替康后给予FOLFOX B组：FOLFOX后给予西妥昔单抗/伊立替康,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 3/4级不良
11、事件,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,A组：西妥昔单抗/伊立替康后给予FOLFOX B组：FOLFOX后给予西妥昔单抗/伊立替康,COMETS: 总结与结论,在K-RAS WT 患者中，贝伐珠单抗治疗后立即给予西妥昔单抗似乎不那么有效 本研究未达到主要终点，毒性与给药顺序无关 我们的发现支持临床前和临床数据，表明VEGF阻滞后EGFR抑制剂疗效不佳 (Ellis 2004;Norguet,2013;Ciardiello 2004) 这些结果有助于解释FIRE-3试验中给药顺序方面的数据(Heinemann,2014;Modest,2015)
12、靶向药物的给药顺序似乎与患者的优化管理相关 根据研究结果，我们推测：对于RAS野生型患者，不应在贝伐珠单抗治疗后立即给予西妥昔单抗治疗,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,CRC患者基因检测：血浆 vs. 组织 靶向药物治疗：安全性、评价标准 化疗药物不同给药方式：静脉或口服 G13D基因突变型患者生存分析 未来肠癌分型发展方向,目录,一线贝伐珠单抗联合化疗用于mCRC的观察性队列研究：HGCSG0802研究的更新分析， 比较静脉FU/奥沙利铂+贝伐珠单抗和口服FU/奥沙利铂+贝伐珠单抗,Nakatsumi H, et al. 2015 ECC
13、Abstract 2092.,HGCSG0802研究: 研究设计,有研究显示转移性结直肠癌中使用静脉FU和口服FU的疗效相似 此次分析是HGCSG0802观察性队列研究中静脉或口服FU/OX+贝伐珠单抗的亚组分析 研究终点：PFS、TTF、ORR和安全性 两个组的基线特征基本平衡 口服组PS 0-1的患者更多 静脉组肝转移的患者更多,Nakatsumi H, et al. 2015 ECC Abstract 2092.,HGCSG0802研究: 研究结果,结论：HGCSG0802亚组分析结果显示，静脉或口服FU/OX+贝伐珠单抗两组间疗效无显著差异，安全谱不同。,Nakatsumi H, et
14、 al. 2015 ECC Abstract 2092.,CRC患者基因检测：血浆 vs. 组织 靶向药物治疗：安全性、评价标准 化疗药物不同给药方式：静脉或口服 G13D基因突变型患者生存分析 未来肠癌分型发展方向,目录,西妥昔单抗单药或西妥昔单抗联合伊立替康治疗 KRAS WT或G13D突变型转移性CRC患者的随机II期试验：G13D基因突变型患者的主要分析 (ICECREAM),Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM: Irinotecan Cetuximab Evaluation and the Cetuximab Res
15、ponse Evaluation Among Mutants,ICECREAM研究: 研究设计,比较西妥昔单抗单药治疗与西妥昔单抗+伊立替康治疗的随机开放II期研究 主要终点：6个月PFS 次要终点：RR、OS、QOL 随访12个月,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: 基线特征,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突变患者疗效,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G1
16、3D突变患者QOL,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突变患者6个月PFS,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突变患者缓解率 & 最大程度肿瘤缓解,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突变患者总生存,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: 讨论意见,讨论强调了这项研究的入组标准不均衡尤其是纳入伊立替康治疗后6个月内进展的患者 虽然临床前和临床数据都显示了西妥昔单抗+伊立替康在伊立替康难治患者中是有协同活性的，但在G13D突变的mCRC患者中却没有表现 “没有证据支持KRAS G13D突变的患者使用抗EGFR MAbs 恰当地使用抗EGFR MAbs仍然存在挑战 (这项研究)也没有改变临床实践“ E. Van Cutsem,ICECREAM研究: 结
