课件：从传统化疗到靶向治疗

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1、从传统化疗到靶向治疗,近代肿瘤内科治疗的重要里程碑,20世纪40年代 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 20世纪50年代 环磷酰氨、氟尿嘧啶 20世纪70年代 顺铂、阿霉素 20世纪90年代 紫杉类、拓扑异构酶 抑制剂 21世纪初 分子靶向治疗,传统化疗药物作用机制,氮芥、阿霉素、顺铂：作用于DNA化学结构。 氟尿嘧啶：影响核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制剂） 紫杉类药物：作用于有丝分裂M期，干扰微管蛋白合成。 伊立替康、拓扑替康：拓扑异构酶抑制剂,传统化疗药物毒性详解,血液细胞，由于自我更新活跃，成为化疗药物的“重点”打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。 毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快

2、，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。 肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。 生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。 导致不育的可能。,传统化疗的“定势思维”,乳腺癌：紫杉类，阿霉素 肺癌： 铂类(顺铂等)为基础两药联合 淋巴瘤：CHOP或同类方案 大肠癌：氟尿嘧啶为基础，搭配伊立替康、奥沙 利铂,临床肿瘤遗传异质性,虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，并从而导致生物化学的明显异质性。我们可以通过对不同部位的转移灶，甚至同一个肿块中证实。,临床

3、肿瘤遗传异质性,幸福的家庭总是相似的，不幸的家庭却各有各的不同。【俄】伏尔泰,8,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤（有杀错，没放过） 毒副反应明显 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显（目前处于平台期） 对某些类型肿瘤的治疗力不从心,分子靶向治疗的定义,分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或者药物进行治疗的手段。 细胞靶向这种治疗曾俗称“导弹治疗”， 它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。它也许只是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对

4、肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，主要攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小。,靶向药物的优点,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 与化疗药物存在疗效互补 对耐药性细胞的杀伤作用 相对较低毒性，特别是血液毒性 不易达到MTD，治疗剂量不需接近MTD “即使无效，也不至于造成明显伤害”？Iressa 治疗指数提高（Thomas G Roberts,MGH）,靶向药物与化疗药物的协同作用,以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病,靶向治疗研究已获得明显成果,许多新的分子靶向药物仍在开发研究中,靶向治疗药物取得的成功,若干

5、化疗无效（失败）的病例取得明显疗效 吉非替尼、厄罗替尼 NSCLC铂类化疗失败 索拉非尼、舒尼替尼 肾癌,耐药 GIST 格列卫 CML,GIST 赫塞汀 Her2(+) 的乳腺癌 爱必妥 化疗耐药大肠癌 厄罗替尼 胰腺癌,靶向治疗药物取得的成功,并用化疗（放疗），提高疗效 西妥昔单抗 伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC) 贝伐单抗 IFL(CRC) ,Carbo/Taxol(NSCLC) 赫塞汀 紫杉,长春瑞滨,希罗达(Breast) 美罗华 CHOP/R-CHOP(NHL),靶向治疗药物存在的问题,（1）整体效率不高 吉非替尼 IDEAL1 RR 18.4%(n=209) IDE

6、AL2 RR 11.8%(n=216) 厄罗替尼 phase RR 15.8%(n=57) 厄罗替尼 BR21 RR 9%(n=488) 吉非替尼 ISEL RR 6.5%(非亚)(n=1305) RR 12.0%(亚)(n=342) 全组：无Survival Benefit 只有10%左右病人取得客观反应,靶向治疗药物存在的问题,(2)有效期不长 需持续不断用药，停药复发进展 Gleevec for CML通常有效期较长，停药复发 for GIST，一般10-14个月后失效 肿瘤细胞基因突变 信号传导旁路 不再受抑制 所有靶向药物 缓解时间有限,靶向治疗药物存在的问题,（3）价格昂贵 临床前

7、及临床开发研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN 每月2-10万,靶向治疗药物存在的问题,（4）毒性 .靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞 .生长因子受体、蛋白激酶，信号传递通道具有正 常功能 皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状， 肾衰，ILD出血，胃肠穿孔，高血压，血栓栓塞，蛋白尿等 .需要时间积累资料，确定其安全性,靶向治疗药物存在的问题,每一种肿瘤常为多环节、多靶点调控。 不可能选用一种靶向药物治疗某一肿瘤的全部 大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或空白 分子靶向治疗超前于分子分型诊断 多靶点联合阻断是靶向治疗的发展方向。,分子

8、靶向治疗临床实效（）,改善疗效，提高治愈率，挽救更多的生命。 代表药物：格列卫、美罗华、赫塞汀。,STI-571 格列卫,酪氨酸激酶 受体作用机制,STI-571 格列卫作用机制,配体结合部位,与ATP结合部位,酪氨酸激酶 接触反应区,格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病,N1027,慢性期532例 (干扰素治疗失败),400mg/天,加速期235例,400600mg/天,急变期260例,400600mg/天,结 果,慢性期 加速期 急变期,血液学缓解率 完全血液学缓解率 退回慢性期 细胞遗传学缓解率 完全缓解 部分缓解,88%(84.9-90.6) 88 - 49(45.1-53.8) 30 1

9、9,63%(56.5-69.2) 28 24 21%(16.2-27.1) 14 7,26%(20.9-31.9) 4 19 13.5(9.6-18.2) 5 8.5%,胃肠间质肿瘤的治疗,占胃肠原发肿瘤1 超过30是恶性的（即转移性或浸润性） 对常规化疗和放疗抗拒 能进行手术切除的病人占很小一部分 特异的表达c-kit,胃肠间质肿瘤的期临床研究,147例不能切除或 转移的c-kit+患者,400mg/天,进展,600mg/天,600mg/天,进展,出组,结果,45 40 35 30 25 20 15 10 5,病人,40,19,13,9,12,6,PR SD PD UNK,部分缓解 病变稳定

10、,不确定性的PR 肿瘤消退26-49 其它SD,病变进展 不祥,Rituximab抗CD20单克隆抗体,可与CD20特异结 合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,Rituximab的作用机制,ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡 CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡 与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用,Rituximab单药治疗复发难治的低度恶性/滤泡淋巴瘤,研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP,102-05 期 375

11、mg/m2/w4 166 6 42 48 36 11.2 NR 102-08R 期 375mg/m2/w4 57 11 30 40 NR 16.3 17.8 （复治） M39002 期 375mg/m2/w4 70 3 43 46 18 11 NR SAKK 35/98 375mg/m2/w4 128 NR NR 46 NR NR NR St.Barth. 375mg/m2/w4 48 0 21 21 NR 6 NR IDEC-C2B8-2 375mg/m2/w4 61 23 38 61 NR NR 8.1,Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性/滤泡淋巴瘤,研究 方案 N 有效率%

12、 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP,Jaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NR SWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NR M39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NR Gregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NR M39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR,Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗,单药治疗有效率3137 有效病人中位缓解时间8个月 与CHOP联合有效率

13、8694 不良事件、进展和死亡风险分别下降41、46和30,联合Rituximab治疗侵袭性NHL,研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP,102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NR LNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NR NCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NR NCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85 UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR,初治,复发难治,分子靶向治疗临床实效（二）,为临床治疗带来新的治疗理念 代表：非小细胞肺癌综合治疗,10年前我们是这样治疗NSCLS的,一线治疗：EP方案、CAV方案。 二线治疗：MVP方案、MIC方案。,5年前我们是这样治疗NSCLC的,一线治疗（使用铂类药物为基础，两药联合）：TP方案、GP方案、NP方案 二线治疗（单药治疗）：多西他赛。,今天我们是这样治疗NSCLC的 （一线治疗）,今天我们是这样治疗NSCLC的 （二线治疗与维持治疗）,对于一线治疗得到控制的病人，如果一般状态较好可以考虑维持治疗，否则应该给予最佳的支持治疗，或者中医中药，生物免疫治疗。