课件：hpv与宫颈病变

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1、人乳头瘤病毒与宫颈病变,人乳头瘤病毒 (Human papillomavirus, HPV),病因 HPV感染和宫颈病变 （流行病学） HPV感染及致癌的临床病理过程（自然史） 筛查 HPV检测及临床意义 预防与治疗 HPV疫苗,What causes cervical cancer?,一、宫颈癌的病因学研究,1800s 与性行为相关 1960s80s 感染因子（HSV-2) 1980s90s 发现HPV与宫颈癌相关 1990至今 确认HPV为宫颈癌的主要病因,HPV感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌 发生的必要因素 无论是实验室亦或流行病学证据均 证实了这一观点 IARC,HPV Virology

2、,HPV 刺激细胞增殖,非增殖细胞,HPV,p53,pRB,G0: quiescent state,G1: gap phase,G2: gap phase,G1: gap phase,G2: gap phase,Cells exit cycle here,M phase: mitosis,M phase: mitosis,S phase: DNA synthesis,S phase: DNA synthesis,Non-stop proliferation,P53+E6 pRB+E7,人乳头瘤病毒（HPV）,200 型 （皮肤/粘膜上皮细胞） 30-40种分型与肛门生殖道病变有关。 15-20

3、种分型有致癌倾向（高危型，HR） HPV 16 、18 与大多数宫颈癌相关。 非致癌性类型（低危型，LR） HPV6、11主要与肛门外生殖器疣相关。,1、Epidemiology,全球HPV感染率 9%-13% 约 6.3亿人感染 每年新发病例3千万 终身累积感染率 80% 多见于青春期和年轻妇女（1525岁） 正常宫颈HPV感染率 550%（国内1137）,WHO, 2001 Scheurer et al, Int J Gynecol Cancer 2005 Cates et al, Sex Transm Dis 1999 CDC 2004,HPV感染途径,性交 直接皮肤接触 产道,微创,受

4、体,HPV感染的结局,HPV感染非常普遍 但这种感染通常是“一过性”的 或称“一过性HPV携带状态” 90 可以自行清除（46个月） 低危型HPV平均时间为8.2个月 高危型HPV平均时间为13.5个月 10高危型HPV持续性感染 3HPV感染妇女可能发展为宫颈癌,HPV感染的危险因素,性行为 （ 过早性生活，多性伴） 免疫抑制（HIV、肾移植） 吸烟 其它STI的协同感染 口服避孕药 HLA多态性 营养 避孕套的使用,HPV感染与宫颈病变,49.3万 cancers,1千万 HSIL,3千万 LSIL,3亿 无临床症状的 HPV感染,HPV与宫颈病变,HPV感染，特别是高危型、持续性感染可引

5、起宫颈癌前病变（CIN）和宫颈癌（CC） CIN130% CIN255% CIN365% CC99.7%,HPV与宫颈癌,99.7%的宫颈癌 鳞癌 腺癌 HPV16、18型占70% CC HSIL LSIL HPV16 4356% 3452 1629 HPV18 1422% 610 512,Central/South America,Northern Africa,North America/ Europe,South Asia,HPV Type,*A pooled analysis and multicenter case control study (N = 3607) 1. Muoz N

6、, Bosch FX, Castellsagu X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278285.,Prevalence of HPV Types in Cervical Cancer,地域分布,HPV16、18感染无明显的地区差异 HPV45非洲西部 HPV39、59中南美洲 HPV52、58中国妇女中检出率较高 （30%宫颈癌）,Pap smear,Koilocytes,外阴和肛周生殖器疣,湿疣的图片,宫颈湿疣,阴道上皮内瘤变I,HPV - Behind the Scenes.,HPV 16, 18, 31, 33, 35, +,Atypical or LGS

7、IL,“High Risk”,Atypical squamous cells,Normal cell,Pap smear,Pap smear,Invasive squamous carcinoma,Clinical Spectrum of Genital Infections,CIN 2,3,Invasive Cancer,The Life-cycle of HPV Infection,Shedding of virus-laden skin cells,Infection,Basal epithelial cells,Dead epithelial cells,HPV puts on its

8、 protein capsule,HPV replicates,HPV hidden within the epithelial cells,二、宫 颈 癌 的 预 防,正常的宫颈,轻度的细胞学或组织学异常,CIN,宫颈癌,Schiffman and Kjaer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;(31):14.,HPV,进 展,消 退,清 除,感 染,浸 润,HPV感染的宫颈,一 级 预 防,二 级 预 防,筛检策略：HPV 检测, p16 , 或其他,疫苗,筛查,筛查方法,传统细胞学检查（Pap smear） 液基细胞学检查（LBC） HPV 检测 35%

9、的醋酸后肉眼观察（VIA） 碘染色后肉眼观察（VILI）,1、宫颈细胞学筛查,Developed by Dr. George N. Papanicolaou in 1940s Most common cancer screening test Key part of annual gynecologic examination Has greatly reduced cervical cancer mortality in U.S.,Ferris et al. Modern Colposcopy. 2004: 2-4, 49. Photo accessed from http:/www.cyt

10、ology-iac.org/Cytopaths/1998/cytoFall98.htm,存在的问题,敏感性：70-75%（43.5）, 特异性：75-85% 准确度低和重复性差 液基细胞学漏诊1535 无法预测患病风险 重复检查增加经济和心理负担 假阴性面临医疗纠纷,ACOG Practice Bulletin. 2005;61:3,Estimated annual contributions to squamous cervical cancer screening failures in the U.S. % # women Never screened 50% 6280 5 yrs si

11、nce screened 10% 1260 False Negative Pap 30% 3770 Errors in follow up 10% 1260 Total 100% 12,560,Sawaya Obstet Gynecol 1999,英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院。,2、HPV检测,病因明确 客观 敏感性高 阴性预测值高,HPV检测方法,肉眼观察 细胞学或组织学 分子技术 杂交捕获法（Hybrid Capture 2，HC2） 原位杂交 PCR法,HPV检测,HC2（Hybrid Capture II）是目前HPV检测的最好方法提高妇女健康和防治宫颈癌的一

12、场新革命 FDA唯一认证 可同时检测13种高危型别HPV DNA 检测高度病变的敏感性达88100 阴性预测值可达99 如细胞学和HPV均为阴性，可延长筛查间隔至35年 高度重复性 可报告病毒负荷（virus loading） 实验室要求简单，大样本检测,HPV检测的临床意义,宫颈癌筛查 细胞学ASCUS的分流 宫颈病变治疗后随访,（一） HPV检测与宫颈癌筛查,HPV感染与宫颈癌直接关系被确认 HPV检测有高度的敏感性 88100（Pap, 联用可达100） HPV检测阴性预测值（NPV）几达100 HPV（）是宫颈病变的重要依据 HPV（）是CIN2、3的重要条件 低危HPV（）或高危HP

13、V（）则极少或不发生CC（58年）,HC2用于筛查是合理的 -（IARC, 2004.4),发现HR-HPV(+)而Pap(-)的妇女，预测高度病变的风险 浓缩高风险人群，便于进行有效的监控，早期发现宫颈癌 可将筛查间隔延长至35年一次，由此降低的检查成本远远高于采用HPV检测所增加的费用,6%,4%,2%,0.0%,1,2,3,4,6,7,8,HPV positive,HPV negative,9,8%,5,10,Kaiser Portland NCI Study 1990-1999:,Years of follow-up,Sherman ME et al JNCI 2003;95:46-5

14、2.,4.4%,7%,CIN 3+ detected (%),0.24%,0.87%,HPV negative,HPV status at enrollment,（二） HPV检测与ASCUS分流,分流是必要的 78 ASCUS阴道镜检查正常 15%ASCUS/HPV(+)CIN2/3 阴道镜检出高度病变的敏感性非100，HPV(+)&Copl(-)应追踪，减少漏诊 ASCUS会给病人带来恐惧和心理压力 HPV检测可减少不必要的侵入性检查 避免重复检查，减少病患的流失,Results based on 8 different studies,HPV检测在ASCUS妇女中找出高度病变 敏感性94

15、.8% （细胞学 81.8%） 特异性67.3% （细胞学 57.6%） 阴性预值 99.0% （细胞学96.7%） Arbyn et al; JNCI Feb 2004,细胞学ASCUS的分流,HPV检测通过排除可疑的或低度病变，从而提高诊断的可信度 降低漏诊的风险（检出高度病变的敏感性 90%） 把具有潜在患宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来，减少阴道镜检查及病理活检率 阴性预测值为 99%，安全地把HPV阴性的妇女重新放回常规筛查的人群中，减少重复检查,Should we test women with other abnormal Pap results for HPV?,NO. 80% of LSIL Paps are positive for high-risk HPV types. Virtually all HSIL Paps are positive for high-risk HPV types. ASC-H and ACG Paps also have very high rates