药物化学：绪论

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1、绪 论,药物化学：,本章主要内容,.2,1.药物化学的任务和内容,.3,化学结构、理化性质 性状、鉴别、检查 药物的体内化学（代谢） 制备方法 构效关系 Structure and Activity Relationship 作用机理 寻找新药的途径和方法,.4,指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质. 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。 药品管理法57条,.5,2. 药物的分类,按来源：天然药物、微生物和生化药物、化学合成药物 按不同作用机制和作用靶点： 按治疗疾病

2、: 如化学治疗药物, 抗肿瘤药物,作用于酶：抗溃疡药，心血管系统药物（降血脂、抗高血压、强心药等） 作用于受体：如神经系统、心血管系统药物 作用于离子通道：如心血管药物 作用于核酸、蛋白质：如抗肿瘤、抗病毒药物等,.6,.7,3.药物的命名 P 2,商品名,通用名,化学名是根据药品的化学成分确定的化学学术名称。,通用名是国家医药管理局核定的药品法定名称，与国际通用的药品名称、我国药典及国家药品监督管理部门颁发药品标准中的名称一致。,商品名是药品生产厂商自己确定，经药品监督管理部门核准的产品名称，在一个通用名下，由于生产厂家的不同，可有多个商品名称。,.8,药师应掌握化学名,掌握准确的药物结构

3、可研究药物的化学性质 查阅药物文献 医师用通用名开处方,.9,化学名的命名方法,1，以母体名称作为主体名 2，用介词连缀上取代基或官能团的名称 3，按规定的顺序注出取代基或官能团的位次 英文命名：按字母顺序排列 中文命名 应按立体化学中的次序规则(Sequence Rule)进行命名 小的原子或基团在先，大的在后 次序法则 原子序数大者较优Cl O C H 逐次比较 双键: 2个相同原子,.10,中文名：氯化-4-甲基-3(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基-5-(2-羟乙基)噻唑鎓盐酸盐。,命名实例-维生素B1,英文名：3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)m

4、ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride.,.11,通用名 (国际非专利药名INN ),在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称 不能取得任何专利及行政保护，任何该产品的生产者都可使用的名称 文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成份的名称 在复方制剂中只能用作使用的复方组份的名称,.12,科学、明确、简短；词干己确定的译名应尽量采用，使同类药品能体现系统性。 药品的命名应避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、解剖学、生理学、病理学或治疗学的药品名称。 药品的英文名应尽量采用国际非专利

5、药名（ INN ）。 对于沿用已久的药名，如必须改动，可列出其曾用名作为过渡。 药品通用名不采用药品的商品名（包括外文名和中文名）。药品的通用名（包括 INN ）及其专用词干的英文及中文译名也均不得做为商品名或用以组成商品名，用于商标注册。,.13,INN（International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance）,以世界卫生组织（WHO）推荐使用的国际非专有药品名称为依据 结合我国具体情况而制定中国药品通用名称（ China Approved Drug Names, 简称： CADN 避免药名混乱,.14,好处,同类药物

6、有同样的词干 根据药名可估计药物的结构和作用,.15,-cillin 西林 青霉素类 抗生素 cef- 头孢 头孢菌素类 抗生素 -conazole 康唑 康唑类 抗真菌药 -oxacin 沙星 萘啶酸类 合成抗菌药 -vir 韦 阿昔洛韦类 抗病毒药 -nidazole 硝唑 甲硝唑类 抗菌药 -caine 卡因 普鲁卡因 局部麻醉,商品名,生产厂家利用商品名来保护自己的品牌。 按照中国药品注册的要求 商品名应高雅、规范、不庸俗 不能暗示药品的作用、用途 简易顺口 如： 芬必得 贝思 肠虫清 痢特灵,.16,避免药名混乱 一药多名和一名多药,以布洛芬为例， 芬必得、怡苏宁、安瑞克、贝思、怡倩

7、、美林、布洛芬缓释胶囊等7 种商品名 -甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,.17,按照国家有关规定，药品外包装和说明书上除标有各厂家的商品名外，还必须标出通用名和化学名。判别两个药是否为同一种药物主要看它的通用名和化学名。 举例：,百服宁,必理通,对乙酰氨基酚,.18,同一化学名，不同商品名,扑热息痛 ( 解热止痛药) 必理通、百服宁、泰诺、安佳热、静迪等 氧氟沙星 ( 抗菌药物) 氟嗪酸、复诺定、奥复星、塔立必泰、福星必妥、泰利必妥、奥迪扶康等。 罗红霉素 ( 抗生素) 罗力得、迈克罗德、严迪、郎素、罗希红霉素、肟西红霉素、罗迈新、仁苏、蓓克、罗利宁、红比霉素。 头孢曲松钠 ( 抗生素) 头

8、孢三嗪、罗氏芬、丽珠芬、菌必治、菌得治、抗菌治、塞夫松、消可治、果复美、安塞隆、诺塞芬等。,.19,4. 药物化学发展简史 P3,A. 药物的起源：起源于人类的生存和在大自然中进行竞争的需要 B. 19世纪天然药物和有机化学相互促进了药物化学形成 1806年从阿片中提纯了吗啡，后又从古柯叶中得到了可卡因，从此人类开始了长达200年的从天然产物中寻找新药并试图改造其结构的药物化学研究。 同时人类也从有机化合物中寻找活性物质，1869年发现了具有镇静作用的水合氯醛（应用到20世纪60年代），1899年发现解热镇痛药阿司匹林（应用至今）,.20,C20世纪药物化学百年发展史 1）新的生物筛选模型和结

9、构测定仪器为20世纪里程碑奠定了基础：光谱和色谱仪器，如NMR, MS, IR, UV, HPLC 2) 天然产物结构改造的第一成功例子“普鲁卡因”（1921年） 3）从染料（1931年）到磺胺药的发展和代谢学说 4）青霉素的发现以及当今抗生素的发展 1929年偶然发现,.21,5) 从阿司匹林到心血管疾病药物的发展 6) 从水合氯醛、巴比妥类、苯并二氮卓类非BZ类中枢抑制药物的发展 7) 从肾上腺素分离到内源性活性物质的应用发展 8) 肿瘤“世纪病”和抗肿瘤、抗病毒和抗艾滋病药物发展 40年代第一个抗肿瘤药物氮芥(Nitrogen Mastard)作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗历

10、程。,.22,(S)-thalidomide 致畸,(R)-thalidomide,反应停：五十年恩怨,.23,.24,药物化学学科的发展,.25,5. 药物的变质反应和代谢反应 P10,药物的变质反应 水解、氧化、异构化、脱羧、聚合 药物的代谢反应 生物转化反应：氧化、还原、水解 结合反应,.26,一、变质反应,1. 水解反应：含有酯、酰胺、酰脲、酰肼等 如：局麻药、巴比妥类和-内酰胺类 碱性条件下： 不可逆,.27,酸催化水解： 可逆反应,.28,化学结构对水解的影响,离去酸的酸性强的药物较易水解 HX RCOOH ArOH ROH H2NCONH2 H2NNH2 NH3 水解速度：,.2

11、9,分子内催化：如阿司匹林 电性效应、空间效应,.30,影响水解的外因,水分：青霉素、环磷酰胺须制成粉针剂 酸碱度：药物最稳定时的pH值 温度：升温加速 溶剂：,.31,2. 自动氧化,C-H 均裂 （自由基） O-H、N-H、S-H 异裂 （离子） O-H:苯氧负离子-苯氧自由基-醌类 SH比OH更易发生自动氧化（因为S电负性小） Ar-NH2比R-NH2易发生自动氧化,.32,自动氧化的影响因素,化学结构 C-H键离域能愈小，愈易均裂成自由基 酚类：苯氧间P-共轭，使苯环的电子云密度增高，易于形成苯氧负离子 引入供电子基（NH2、OH、OR、R）：易 引入吸电子基（COOH、NO2、SO3

12、H、X）：难,.33,如：,烯醇与酚类相似,.34,氧必要条件 充惰性气体，配制水剂要驱除水中的氧，添加抗氧剂（还原性比药物更强） 光可催化自由基的形成 420nm 紫外线能量高，催化作用高 金属离子： Cu2+、Fe3+、Pb2+等 酸碱度： 温度：升高加快 溶剂极性,.35,3. 其他变质反应,异构化 四环素：C6-OH 形成氧负离子，进攻C11 羰基，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体,.36,脱羧反应,.37,聚合反应 维生素K3、-内酰胺类,.38,二、代谢反应,氧化 还原 水解 结合,.39,1. 氧 化,大多数经氧化代谢 氧化酶： 肝微粒体酶系细胞色素P-450（主要）：无选择性

13、 醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、MAO：有结构选择性,通过氧化反应，引入O，形成OH或氧化物，使分子的极性和水溶性增大。新成的OH或COOH等易和内源性的葡糖醛酸等结合成水溶性更大的代谢物而排出体外。,.40,芳环的氧化：羟化。 a. 供电子基增强反应，吸电子基减弱反应。 b. 通常在单取代化合物的对位羟化 脂烃 长链烃空间位阻较小的链末端氧化 处于活化位置的（亚）甲基优先发生代谢氧化：苄位、烯丙位、羰基和杂原子的位,.41,杂原子上烷基氧化去烷基 杂原子上烷基的-H与O形成羟基，结构不稳定，C-N、C-O、C-S键断裂而脱去烷基。 如果是脂肪伯胺，如多巴胺、去甲肾上腺素等，常发生氧化脱氨

14、反应。,.42,N-氧化：NO 叔胺类，如氯丙嗪 S-氧化：SO 硫醚，如氯丙嗪、西咪替丁 烯烃环氧化 如：卡马西平 醇醛氧化相应的醛和酸,* 稳定的环氧物易和体内具有解毒功能的谷胱甘肽等亲核试剂反应。蛋白质和核酸具有活性亲核基团，与环氧物共价结合产生毒性反应的分子基础,.43,2. 还原,转化形成OH 和NH2 , 可进一步与内源性物质结合成水溶性更大的代谢物。,.44,3. 水解,酯、酰胺、酰肼 酯酶、蛋白水解酶 受结构的空间效应和电性效应的影响 如：普鲁卡因、利多卡因,.45,4. 结合反应,经生物转化后的药物需跟内源性物质结合，以利于排泄 内源性物质：葡糖醛酸、硫酸基、GSH、氨基酸、

15、乙酰基、甲基等,.46,3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸,Important reaction of steroid hormones(激素), thyroxine（甲状腺素）and Phenolic(酚羟基) drugs prior to elimination,.47,6. 药物的化学结构与构效的关系 P28,SAR（stucture-activity relationships） 1. 药物的基本结构和结构改造 2. 理化性质与构效的关系 3. 电子密度分布与构效的关系 4. 立体结构与构效的关系,.48,一、基本结构和结构改造,同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有

16、某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构 药效结构（Pharmacophore）,.49,Pharmacophore (pharmacophoric pattern),A pharmacophore is the ensemble of steric and electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target structure and to trigger (or to block) its biological response. The phar