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1、西南大学网络与继续教育学院课程考试试题卷类别：网教(网教/成教) 专业：药学 2018年12月课程名称【编号】：药物毒理学【1176】 A卷大作业 满分：100分 一、论述题（第1小题为必作题，第27小题选作3题）1、试述新药临床前药物毒理学研究的内容。（40分）2、为何现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险?（20分）3、试述新药急性毒性试验的目的和意义。（20分）4、试述微核试验的原理及首选细胞。（20分）5、从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。（20分）6、试述微生物回复突变试验在药物毒理学研究中的应用。（20分）7、试述常见具有肾脏毒性的药物。（20分）1、试述
2、新药临床前安全性评价的内容。答：新药临床前安全性评价的内容分为两大类，是一般毒性试验，二是特殊毒性试验。所谓特殊毒性试验，是指以观察和测定新药能否会引起某种或某些特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，即此类毒件试验观测的毒性指标是明确的。广义的特殊毒性试验包含的面比较广。如遗传毒性试验、生殖毒性试验、依赖性毒性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验、光敏试验、眼毒试验、耳毒试验及致癌试验等，而狭义的特殊毒性主要是指遗传毒性、生殖毒性和致癌性，即般常说的“三致”试验。所谓一般毒性试验，是指那些不以观察和测定某种特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，这意味着观测的毒性指标具有广谱性和不确定
3、性的特点、包括生理学、血液学、血液生化及病理形态学等多方面的综合性指标。如用不同种属的动物及不同给药途径进行的急性毒性试验、反复多次给药的长期毒性试验。一般药理学试验，是观察新药在一定的剂量条件下，除了主要药效学以外的对机体各系统的影响，国外称为安全性药理试验，理所当然的属于安全性研究的内容，我们国家的新药审评办法，对一般药理试验的要求比较简单，仅要求观察药物对神经、心血管及呼吸系统的影响，而且各系统的试验观察指标也很有限。另外，除了一般常用的口服、肌内注射、皮下注射、静脉注射途径外，新开发的结药途径及其剂型，其安全性试验的内容，陈了一般性的要求外，尚应根据其具体特点设计能说明问题的毒性试验。
4、3、试述新药急性毒性试验的目的和意义。答： (1)了解新药急性毒性的强弱:新药研究早期主要用治疗指数来衡量候选化合物的安全性，治疗指数至少大于10，才有进一步作其它新药临床前研究的价值。 (2)为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据：一般而言，长期毒性和特殊毒性试验的高剂量，都是根据急性毒性资料为依据而设置的。由于长期毒性试验剂量设计中，有价值的是最低无毒剂量，因此参考急性毒性试验动物出现中毒症状的缓急、持续时间的长短作全面考虑很有价值。 (3)获取新药毒性反应信息：在新药临床前急性毒性试验中获得尽可能多的毒理学信息，如毒性反应症状、靶器官致死原因等，就可以为该药物进一步安全性和临床上尽早
5、识别和处理人体不良反应提供参考。 (4)其它：新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过LD50值的比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。此外，复方制剂新药研究时，用以判断配伍后与单药应用的毒性大小。5、从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。（1）碳氧血红蛋白的形成 一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫
6、血性组织缺氧。（2）高铁血红蛋白的形成 Hb中的铁离子可发生化学氧化，失去一个电子从二价变为三价，结果血红素的颜色从绿棕色变为黑色，这种带三价铁的Hb称为高铁血红蛋白（MetHb）。Hb分子中一个或多个血红素被氧化后，将影响该分子内其它氧血红素释放氧的能力，即降低血氧容量又将氧结合曲线左移。因此，高铁血红蛋白血症可能是导致另一种贫血性组织缺氧的原因。（3）硫血红蛋白的形成硫血红蛋白是一种异常的血色素，在下列三种情况下出现的异常色素：正常人摄入能产生少量MetHb的氧化性药物，如非那西丁，氯酸盐以及萘等；先天性缺乏G6PD的人，摄入某些药物或化学物质，如伯氨喹、磺胺以及亚甲蓝等；体内存在异常Hb
7、（如HbM或H）。可以断定，这三种情况不可能是通过同一机理产生硫血红蛋白的。红细胞中硫血红蛋白是不可逆的，但实际上它在体内的浓度从没有达到危及生命的程度。这可能是自我限制的原因，通过红细胞生成作用，使损伤的红细胞被新生成的红细胞所代替。（4）海因茨体溶血性贫血海因茨体（Heinz body）是红细胸中一种含有变性Hb（可能是硫血红蛋白）的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键（可能是二硫化物共价键）与红细胞膜的内表面相连接。结果使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。硫血蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示经细胞中存在持续的氧化
8、压力，一般这三征出现之前会有瞬时MetHb血症的出现。除了苯胺、硝基苯以及它们的同系物能在许多生物体内产生海因茨体外，苯酚、1,2丙二醇、维生素C、亚硫酸盐、重铬酸盐、砷化三氢、锑化三氢、萘、苯肼、氯酸盐等非含氮化合物也能产生海因茨体。7、试述常见具有肾脏毒性的药物.答：一些药物对肾脏的某一部位有特殊亲合力，应用这些药物能发生肾脏损害。容易引起肾脏损害的常用药物有如下几类：抗生素：临床上常用的抗生素大多数都有不同程度的肾毒性，由于抗生素应用广泛，由抗生素引起的急、慢性肾脏损害也就最为常见。根据抗生素对肾毒性的大小，可分为四类：(1)肾毒性大的抗生素：二性霉素B、新霉素、先锋霉素II；(2)中度
9、肾毒性抗生素：氨基苷类抗生素、多粘菌素、万古霉素、四环霉素、磺胺类；(3)肾毒性较小的抗生素：青霉素G、新青霉素I、新霉素II、氨苄青霉素、利福平等；(4)不引起或较少引起肾损害的抗生素：红霉素、氯霉素、强力霉素等。(一)氨基糖苷类是肾毒性较大的一类抗生素。肾毒性与用药时间、剂量有关，一般于用药5-7天起病，7-10天最强。尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加，非少尿型急性肾功能衰竭(ARF)最常见，伴肾性失钾和失镁及由其引起的低钾和低镁血症，个别表现为少尿型ARF。往往有高龄、脱水、合用其它肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等危险因素。在使用本类药物时要注意以下几点：(1)避免长时间用药，如氨基苷类抗
10、生素连续应用不应超过10天；(2)避免与肾毒性有协同作用的药物合用，如氨基苷类抗生素不应与先锋霉素(IV、V、VI)合用；(3)避免与强利尿剂合用，防止循环血容量不足，加重抗生素的肾毒性作用；(4)注意监护肾功能，定时检查尿液，早期发现药物性肾损害。(二)解热镇痛药解热镇痛药是指非甾体类抗炎药物，包括阿司匹林、非那西丁、布洛芬、芬必得、保泰松、消炎痛等。此类药物有抗炎、解热和镇痛作用，临床应用广泛，常因患有风湿热、类风湿性关节炎、创伤性骨关节炎、颈椎病、偏头痛、痛经等慢性疾病而长期服用。解热镇痛药易引起慢性间质性肾炎和肾乳头坏死，其发病机理可能为解热镇痛药或其代谢产物从肾脏排出时，引起肾内小血
11、管、肾小管、肾间质的慢性损害所致。解热镇痛药肾损害的发生，常与长期大剂量服用有关。一般认为长期服用解热镇痛剂，非那西丁累积超过5g、阿司匹林超过8g、就会发生肾损害。但也存在个体差异。(三)第一代头孢菌素头孢噻吩、头孢唑啉大剂量应用时潜在肾毒性，可出现小管坏死。其机制为近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入小管，达到具有毒性的高浓度所致。这类头孢菌素的肾毒性可被近曲小管内与有机阴离子分泌系统竞争的化合物如丙磺舒所减弱，随着小管液内头孢菌素浓度降低，毒性可逐渐消失。(四)中草药一般人认为服用中草药安全、无毒副作用，实则有些中草药因服用超量或在禁忌情况下应用，可对肝、肾及消化道等脏器产生损害。如雷公藤作为一免疫抑制剂，木通作为一利尿剂，益母草作为一活血止血药，常用于治疗多种疾病，但若过量应用可导致急性肾功能衰竭。大黄作为一种泻药，广泛应用于肾功能衰竭患者，但长期服用会引起高钾血症，危及病人。- 3 -
