抗感染药物相互作用与配伍相容性

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1、抗感染药物的相互作用抗感染药物的相互作用 和配伍相容性和配伍相容性 刘治军刘治军 卫生部北京医院药学部 2013-07-24 内容提要内容提要 1.药物相互作用简介药物相互作用简介 2.药物配伍禁忌简介药物配伍禁忌简介 3.常见抗菌药物相互作用常见抗菌药物相互作用案例解析案例解析 4.常见抗菌药物配伍相容性案例解析常见抗菌药物配伍相容性案例解析 5.小结小结 1.药物相互作用简介药物相互作用简介 引言引言1 -硫唑嘌呤和别嘌醇硫唑嘌呤和别嘌醇 1.患者为60岁女性（ 50kg）， 07年诊断为SLE和狼疮肾炎，自09年 1月17日停用环磷酰胺等药物，开始服用硫唑嘌呤（依木兰） 50mg bid

2、 。患者自07年10月20日以来因高尿酸血症（尿酸 500mol/L ）一直服用别嘌醇0.1g bid和碳酸氢钠0.5g tid。 2.服用依木兰17d后患者出现眩晕、乏力和耳鸣，但医师建议继续服 用。09年3月17日患者因高热（Tm40 ）、咽痛、腹泻和口腔 溃疡入院 。实验室检查：WBC 2.09109/L，Hb 95g/L，Plt 32109/L 。 3.随即停用依木兰，但是患者症状持续恶化，口腔溃疡破溃而无法 进食，10d后患者死于急性再生障碍性贫血。 4.硫唑嘌呤与别嘌醇的相互作用 警示警示：不良药物相互作用是一种medication error 1.患者86岁男性，有癫痫病史而服用

3、丙戊酸（0.4g tid），其血药浓 度稳定在40mg/L，患者癫痫控制良好。 2.后因肺部感染，根据药敏选择美洛培南治疗，不久丙戊酸血药浓 度从36.65 mg/L逐渐降至3.13 mg/L，将丙戊酸的剂量增至0.4g tid， 同时晚上加用0.2g，4天后血药浓度升至5.77 mg/L。 3.临床停用美洛培南，2周后丙戊酸的血药浓度升至47.40 mg/L，并 维持在这个水平。 4.当临床根据需要再次使用美洛培南，10天后丙戊酸（0.4g tid， 0.2g QN）的血药浓度重新降至9.63 mg/L，2周后降至1.05 mg/L。 5.到目前为止Pubmed收录了35例碳青霉烯类药物和丙

4、戊酸合用导 致丙戊酸血药浓度极显著下降。 6.作用机制：碳青霉烯药物增强VPA的葡萄糖醛酸化（VPA-G），同 时抑制乙酰肽水解酶，阻止VPA-G水解为游离的VPA。 引言引言2 -美罗培南和丙戊酸美罗培南和丙戊酸 引言引言3-拜斯亭事件拜斯亭事件 1. 拜斯亭（西立伐他汀）是拜耳公司1997年推出的降胆固醇药物 2. 西立伐他汀能导致横纹肌溶解症，特别是与吉非贝齐合用时。说 明书中警告西立伐他汀禁与吉非贝齐合用，美国报道的31宗与拜 斯亭有关的命案中，仍有12宗同时合用拜斯亭和吉非贝齐。 3. 拜耳制药公司于2001年8月将该药全面撤出市场。 4. 西立伐他汀体内经CYP3A4 代谢后，经U

5、GT1A1催化与葡萄糖醛酸 结合排泄。吉非贝齐是UGT1A1的强抑制剂，能显著减慢西立伐 他汀的体内消除过程，而增加横纹肌溶解风险。 阿司咪唑和特非那定阿司咪唑和特非那定 1. 20世纪80年代上市的非镇定抗组胺药 2. 报告了近百例因心脏毒性而致死事件 3. 研究表明这类药物能关闭心肌钾离子 通道并延长动作电位，使QTc延长， 最终发生尖端扭转型室性心律失常。 4. 特非那定是前药，代谢为非索非那定 发挥作用，后者无不影响QTc 5. 阿司咪唑及其代谢物对QTc都有影响， 毒副作用更强 6. FDA将特非那定（1998年）停用， 1999年强生在全球停用阿司咪唑。 引引言言4-非镇静抗组胺药

6、物事件非镇静抗组胺药物事件（1980s1980s） 1. 药物相互作用概念药物相互作用概念1-2：是指某种药物的作用时间 或作用强度因此前或同时服用的其它药物的影响而发生的 可以量化的改变。 药物相互作用的后果可以是有害的，也可以是有益的。 药物相互作用的表现包括药效学（协同、相加或拮抗） 和药动学（ADME过程中）两方面。 1 刘治军等.体内药物相互作用研究进展. 药物不良反应杂志，2006，8(1)：3338 2 刘治军等. FDA关于药物相互作用研究指南（草稿）2006版的解读. 国际药学研究，2008，35（1）50-58 按按类别类别分类：分类： 药物-药物相互作用 化学药-天然药物

7、相互作用 生物制品-药物相互作用 食物-药物相互作用 药物-检验值影响 疾病-药物相互作用 按作用按作用机制机制分类：分类： 药动学相互作用 药效学相互作用 2 药物相互作用分类药物相互作用分类 3 代谢性药物相互作用的机制代谢性药物相互作用的机制 I相代谢酶（相代谢酶（P450酶）：酶）：CYP CYP的抑制（的抑制（3A4、2C9、） CYP的诱导（的诱导（1A2、2C19、3A4/5） CYP基因多态性（基因多态性（2B6、2C19、2C9） 门静脉门静脉 小肠小肠 门静脉门静脉 小肠小肠 CYP同功酶同功酶抑制剂抑制剂对肝脏首过效应的影响对肝脏首过效应的影响 II 相代谢酶相代谢酶：

8、UDP-葡糖醛酸转移酶（葡糖醛酸转移酶（UGT）（吉非贝齐）（吉非贝齐） 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶 N-乙酰转移酶乙酰转移酶 药物转运蛋白的抑制和诱导药物转运蛋白的抑制和诱导 P-gp OATP2（cyclosporin 52(22):2560-2564. 溶媒溶媒 药物与不同的溶媒混合可以导致完全不同的 结果，特别是对于某些稳定性差的脂质体制剂，一 旦与离子型的溶媒混合可以直接导致破乳。 头孢托罗酯与埃索美拉唑钠在5%葡萄糖溶液和0.9%氯化 钠溶液种混合具有相容性；但是在乳酸林格氏液中混合 后出现浊度增加和镜下微粒 头孢托罗酯与阿昔洛韦钠，两者在5%葡萄糖注射液中和 0.9%氯化

9、钠注射液中具有很好的相容性，但在乳酸林格 氏液中混合则出现镜下微粒。 Chan P, et al. Am J Health Syst Pharm. 2008; 65(16):1545-1551. 制剂辅料制剂辅料 对于某些药物配伍来说，其制剂辅料是 导致产生配伍禁忌的主要因素。中药注射剂本身就 是一个极不稳定的分散体系，为了保证其稳定性而 添加了大量的助溶剂或增溶剂，与其它药物混合容 易破坏这个脆弱的稳定性而导致配伍禁忌。 氟尿嘧啶与顺铂混合3.5小时后，顺铂的含量降低 75%。顺铂含量的降低不是与氟尿嘧啶发生反应， 而是与氟尿嘧啶制剂中的辅料-氨基丁三醇反应导致； 丙泊酚乳剂（1%和2%）与

10、尼莫地平混合后出现油滴 融合，最后出现明显的油层相分离。研究发现尼莫 地平注射剂中的聚乙二醇是导致配伍禁忌的重要成 分； Fournier C, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1992; 29(6):461-466. Nemec K, et al. Pharmazie. 2009; 64(2):94-97. 配伍相容性研究都有一个特定的条件，如 具体制剂（剂型、辅料）、溶媒、温度、 浓度、时间和混合方式（三种方式）等。 所以药物配伍相容性结论都要基于“当时 的实验条件”，离开了具体的实验条件， 结论不能外推结论不能外推 5. 配伍禁忌的表现配伍禁忌的表现

11、 颜色变化：出现新的颜色，或者原有颜色消失； 浑浊：浊度增加，不符合药典规定的药用微粒标准， 如微粒大小和数量； 沉淀：混合后出现各种形态的沉淀：絮状、块状、 微粒状等 气体产生：药物混合后释放出气体 渗透压变化：渗透压的变化也会影响静脉治疗的安 全性 5. 配伍禁忌的表现配伍禁忌的表现（续）（续） 破乳与分层：脂质体或者静脉乳剂混合后可发生破 乳或者导致油水相分离 吸附：一般指药物可被特定容器材质吸附，不是传 统意义上的药物-药物配伍禁忌； pH值变化（变化值起始值的10%） 药物含量变化或新化合物的产生 6. 配伍禁忌的发生率配伍禁忌的发生率 一个澳大利亚的1调查研究发现：1）混合输注在所

12、有病房 都是常规操作；2）70%的病房都采用固定组分的混合，多 数是镇痛药和皮质激素或维生素；3）46%的病房存在固定 的TPN组分；4）只有很少的组合考察了药物的稳定性，多 数药物混合都没有考察过，而其中少数有明确的配伍禁忌。 Gikic 等2对所在大学医院的儿科ICU 的合并用药的适宜性进 行了调查：药师对一个30天周期内的合并用药情况进行分析， 结果发现平均每个患儿每天注射（6.52.8）种药物，共26种 药物7种溶媒175个药物组合，其中配伍适宜的为151个 （86.3%），配伍禁忌的为6个（3.4%），尚不明确的为18个 （10.3%）。 1. Haslinger-Matzenaue

13、r M, et al. 1991;18(3):114-120. 2. Gikic M, et al.Pharm World Sci. 2000; 22(3):88-91 对德国一所医院3的2个病房输液过程中的差错发生率前瞻 性调查发现，22名护士配置的122例次输液，总共发现了 65个差错，其中48%（58/122）的输液操作至少存在1个差 错，有4次（3%）存在潜在严重差错，38次（31%）存在 中等程度的差错，16次（13%）轻微差错。最常见的差错 包括混合了有潜在配伍禁忌的药物。 缺乏相关中国配伍禁忌的发生率统计数据。 中国的传统习惯：多种药物混合输注 中药注射剂：不稳定，易出现配伍禁忌

14、 3.Taxis K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2004; 59(11):815-817 7.药物相互作用与配伍禁忌的药物相互作用与配伍禁忌的区别区别 药物相互作用药物相互作用配伍禁忌配伍禁忌 体内过程体外过程 机体因素参与无机体因素参与 涉及酶、转运体和基因多态性涉及光、热等因素 导致药物不良反应和疗效的改变导致药物理化性质变化 3.常见抗菌药物相互作用案例解析常见抗菌药物相互作用案例解析 临床常见抗感染药物相关的药物相互作用汇总临床常见抗感染药物相关的药物相互作用汇总 -药物相互作用基础与临床 各论 美罗培南 VS 丙戊酸 各论 红霉素、克拉霉素 VS 辛

15、伐他汀 各论 克拉霉素 VS 秋水仙碱 各论 莫西沙星 VS Fe2+/Al3+ 各论 利福平 VS 泊沙康唑 各论 利福平 VS 伊曲康唑、辛伐他汀 各论 利福平 VS 他克莫司、非索非那定 各论 氟康唑、伏立康唑 VS 苯妥英 各论 伊曲康唑 VS 长春新碱 各论 伊曲康唑 VS 甲泼尼龙 各论 伊曲康唑 VS 布地奈德 4.常见抗菌药物配伍相容性案例解析常见抗菌药物配伍相容性案例解析 各论- 妥布霉素 VS 阿法链道酶 雾化吸入相关的配伍禁忌雾化吸入相关的配伍禁忌 各论 阿洛西林 VS 川芎嗪 与中药注射剂的配伍与中药注射剂的配伍 各论 阿莫西林克拉维酸钾 VS 氨溴索 与氨溴索在与氨溴

16、索在CAP中的合用中的合用 各论 阿尼芬净 VS 两性霉素B脂质体 联合抗真菌治疗中的配伍联合抗真菌治疗中的配伍 各论 阿奇霉素 VS 头孢曲松 CAP治疗中常见的合用治疗中常见的合用 各论 氨曲南 VS 万古霉素 覆盖覆盖G+和和G-的组合的组合 各论 奥硝唑 VS 头孢米诺 肠道感染中的双重抗厌氧组合肠道感染中的双重抗厌氧组合 各论 奥硝唑 VS 头胞哌酮舒巴坦 针对针对G-b和强化抗厌氧的组合和强化抗厌氧的组合 各论 环丙沙星 VS 妥布霉素 在协同抗铜绿假单胞菌中的经典合用在协同抗铜绿假单胞菌中的经典合用 各论 甲硝唑磷酸二钠 VS 环丙沙星 抗厌氧和抗铜绿假单胞菌的合用方案抗厌氧和抗铜绿假单胞菌的合用方案 各论 卡泊芬净 VS 磺胺甲噁唑/甲氧苄啶 合用治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染合用治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染 各论 美洛西