抗肿瘤药物消化道不良反应及处理

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1、抗肿瘤药物消化道 不良反应及处理,消化系统毒性反应,食欲不振 恶心、呕吐 腹泻 便秘及其它（口苦、腹胀等）,症状 严重程度（评分） 呕吐 1（168） 恶心 2（156） 脱发 3（108） 顾虑将要进行的化疗 4（96） 在门诊接受治疗 5（54） 不得不接受注射 6（53） 呼吸短促 7（49） 持续疲劳 8（47） 失眠 9（40） 影响家庭/伴侣 10（39） 影响工作/家务 11（34） 焦虑/紧张 12（29） 抑郁 13（26） 体重下降 13（26）,癌症患者对化疗的担忧：,恶心，呕吐最令癌症患者恐惧的经历,不能正确的认识化疗的有益性 害怕和担心身体不能耐受化疗的毒副作用,10

2、-20%需要化疗的患者拒绝,不良反应发生的相关因素,治疗性因素： 药物的种类、剂量、应用方式 用药方案 是否合并放疗,患者因素： 以往治疗情况 与末次治疗间隔时间 全身情况 是否合并糖尿病,一、食欲不振处理,助消化药：胃酶合剂、乳酸菌素片、多酶片 甲孕酮、甲地孕酮 新胃复合酶、 胰酶肠溶胶囊、利胆药物,二、恶心呕吐的处理,抗癌药物所致恶心呕吐的处理,止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心/呕吐防治的基石 HT3受 体 拮 抗 剂 提高5-HT3受体拮抗剂的疗效 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant阿瑞匹坦 皮质类固醇激素 特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的

3、处理 突破性呕吐的处理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南,MASCC/ESMO 止吐指南 （ 癌症支持疗法多国学会/欧洲临床肿瘤协会),致吐风险分级单次静脉用药的化疗药物,致吐风险分级 单次静脉用药的化疗药物,MASCC/ESMO 止吐指南 （ 癌症支持疗法多国学会/欧洲临床肿瘤协会),致吐风险分级 单次口服用化疗药物,MASCC/ESMO 止吐指南 （ 癌症支持疗法多国学会/欧洲临床肿瘤协会),预期性呕吐 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型 (化疗相关恶心呕吐),突破性呕吐,难

4、治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,（根据呕吐时间分类）,CINV的影响因素,药物因素 化疗药物致吐作用的强弱 药物单次剂量和用法，是否联合化疗 既往化疗是否合理有效应用镇吐药 非药物因素 年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者 既往化疗恶心呕吐控制不良者 低酒精摄入量 胃肠道手术治疗者,2018年12月,13,预期性,发生于化疗开始前 年轻患者更多 与化疗方案无关，是条件反射所致， 止吐药物治疗无效,急性,化疗24h内发生 与5-HT有关,迟发性,发生于24h后 持续时间长达1-5天 对患者生活质量影响大 机制不明,化疗药物引起呕吐的机理,肠细胞受损伤,化疗放疗,5HT

5、释放,（5HT3受体）迷走神经,肝门静脉,化学感受区（ CTZ 5HT3受体）,呕吐中枢,呕吐,中枢,外周,化疗药物及代谢产物,精神、感觉因素,参与呕吐的神经递质和受体,多巴胺 组胺 乙酰胆碱 阿片类物质：、受体 5-HT P物质：NK1,止吐药物的机理和分类,通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为： 多巴胺受体拮抗剂（如:吗丁啉） HT3受体拮抗剂（如托烷司琼、昂单司琼） 皮质类固醇（如地塞米松） 苯二氮卓类（如：地西泮、劳拉西泮） 大麻类 抗胆碱能药和抗组胺药 NK-1（P物质）受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）,5-HT3受体拮抗剂,作用机理 通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用 高选择

6、性 临床常用的5-HT3受体拮抗剂: 第一代: 昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼 托烷司琼 、多拉司琼、阿扎司琼 第二代: alonosetron (帕洛诺司琼),高选择性5-HT3受体拮抗剂的特点,Aprepitant-NK1（物质）受体拮抗剂,P物质: 神经激肽1(NK1)受体：速激肽P物质的结合位点，位于脑干呕吐中枢 P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞 P物质与3种G蛋白偶联的神经激肽受体结合，主要通过NK1受体发挥作用，主要参与延迟性致吐过程 Aprepitant阿瑞匹坦: 为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点 5-HT3受体拮抗剂+地塞米

7、松联合 增加对高致吐性急性和迟发性呕吐的疗效 阿瑞匹坦是细胞色素P4503A4（CYP3A4）的中度抑制剂，第一个广泛应用药物 不单独应用 用法:化疗前125mg 口服 化疗后80mg, 口服, 连用2天,Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐,2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制 高剂量顺铂70mg/m2,90% 以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物 随机接受以下的止吐方案： A组(n=516)： 昂丹司琼 32mg, d1, （对照组） 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,

8、bid, d2-4 B组(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1 （ Aprepitant组） 80mg,d2-4 昂丹司琼 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4,阿瑞匹坦三联方案的完全有效率 显著高于二联方案12,12.Hesketh PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomiz

9、ed, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.,完全有效率(%),P0.001,P0.001,P0.001,阿瑞匹坦三联方案组：n=259，急性期； n=260，总体及迟发期 二联方案组：n=260,阿瑞匹坦三联方案与二联方案的 不良事件发生率相似12,12.Hesketh PJ,et al.The oral neu

10、rokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.,不良事件发生率(%),（ 1

11、）,（ 1）,皮质类固醇激素,止吐机理不明 地塞米松最常用 NCCN止吐指南：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松 显著增加止吐疗效。 MASCC止吐指南：对中高致吐性化疗，化疗前给地塞米松和5-HT3 受体拮抗剂 预防化疗所致急性呕吐：足量地塞米松 + 5-HT3受体拮抗剂 副作用: 体液潴留, 情绪改变, 失眠, 胃溃疡, 血糖升高,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2013: Antiemesis. NCCN, 2013. Multinational Association of Supportive Care in Canc

12、er. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008. Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol 2004;22:725-730.,迟发性呕吐处理的几点共识,高剂量顺铂治疗结束后，再给予止吐治疗至少3天 第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效 第二代5-HT3受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效 地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效, 完全控制率45%左右 地塞米松+5-

13、HT3受体拮抗剂 单一5-HT3受体拮抗剂 格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松 地塞米松单药 Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率 在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明,预期性呕吐的防治,各类止吐药疗效均不理想 预防关键：第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐发生 行为干预疗法： 放松/系统脱敏疗法 催眠/诱导联想 音乐 针灸 抗焦虑和镇静 Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2 mg 口服，tid ，从治疗前一天 晚上开始 Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2 mg 口服，治疗前一天晚上和 治疗当天早上,突破性恶心/呕吐的管理原则,预防比治疗更重要。 总

14、的治疗原则：添加一个其他种类的止吐药。 确保补充水分及体液，监测并纠正电解质异常。 下一周期化疗前再评估，注意引起呕吐的非化疗因素： 脑转移 电解质失衡 肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常 其他并发症 出现消化不良，抗酸治疗（H2受体阻断药或质子泵抑制剂）,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2013: Antiemesis. NCCN, 2013.,高致吐化疗止吐治疗,化疗前给药 5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 16-24 mg PO or 8-12 mg (最大 32 mg) IV day 1 或 格拉司琼 2 mg PO or

15、1 mg PO bid 或 0.01 mg/kg (最大 1 mg) IV day 1 或透皮剂包含 34.3 mg 在首次化疗前使用格拉司琼 24-48 h 或 多拉司琼 100 mg PO 或 1.8 mg/kg IV 或 100 mg IV day 1 或 帕洛诺司琼 0.25 mg IV day 1（优先）a 和 地塞米松 12 mg PO or IV days 1 ,8mg PO day 2-4 和 阿瑞匹坦 125 mg PO day 1 ,80 mg PO daily days 2-3 或 劳拉西泮0.5-2 mg PO or IV 或舌下每4或6h prn days 1 4 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,a 预防顺铂(50 mg/m2)引起的呕吐为1级证据，其他均为2A级证据。,高度,联合用药 1级推荐,见解救性治疗,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2013: Antiemesis. NCCN, 2013.,中致吐化疗止吐治疗,g 预防卡铂 300mg/m2、环磷酰胺 60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的呕吐为1级证据。,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2013: Antiemesis. NCCN, 2