药剂学：药物溶液的形成理论

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1、药物溶液的形成理论,第一篇 药物制剂的基本理论,pharmaceutics,第二章 药物溶液的形成理论,第一节 药用溶剂的种类及性质（掌握） 第二节 药物的溶解度与溶出速度（掌握） 第三节 药物溶液的性质与测定方法（了解）,第一节 药用溶剂的种类及性质,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂： 注射剂（包括高分子溶液注射剂） 内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；,一、药用溶剂的种类,（一）水 水是最常用的极性溶剂，理化性质稳定，生理相容性好，根据制剂的需要制成【纯化水、注射用水、无菌注射用水】 （二）非水溶剂 醇

2、类与多元醇； 醚类；酰胺类；酯类；植物油类；烃类；亚砜类,1. 醇与多元醇类 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200 、聚乙二醇 400 、聚乙二醇 600 、丁醇和苯甲醇等 , 能与水混溶。 2. 醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等 , 能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。 3. 酰胺类 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等 , 能与水和乙醇混溶。 4. 酯类 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。 5. 植物油类 花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。 6. 亚砜类 二甲基亚砜 , 能与水和乙醇混溶。,常见的非水溶剂：,二、药用溶剂的性质,溶剂极性大小常以介电常数和溶解度参数

3、衡量。 （一）介电常数 (dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得（故又称“电容率”）： = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,表2-1 物质的溶解性与溶剂介电常数,溶 剂 的 极 性 递 减,溶 质 的 水 溶 性 递 减,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。 溶解度参数越大，极性越大。 i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT； i=(Hv-RT)/ Vi 1/2 两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。

4、 由于整个生物膜的i平均值(21.070.82）与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,（二）溶解度参数(solubility parameter),第二节 药物溶解度与溶解速度,（一）药物溶解度的表示方法 溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。 三种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。 3.中国药典药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微

5、溶解、几乎不溶或不溶（详见表2-4）。,一、药物的溶解度,各国药典中常以近似溶解度的术语表示： 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。,微溶以下 吸收就差,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility） 是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。 表示S0，口服药物 1mg/ml 则难吸收。 对新化合物而言更有意义。,特性溶解度测定方法依据相容原理图,在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好

6、的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤，取上清液并适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。 以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量/溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即药物的特性溶解度。,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是（表观）平衡溶解度（equilibrium solubility），测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,平衡溶解度的测定曲线,A,平衡溶解度,实际 浓度,配制 浓度,常见药物75

7、%是弱酸，20%弱碱，应分别在弱酸弱碱中才能准确测定，即便如此，要完全排除溶剂的影响也是不容易的。,注意事项： 无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37 ）两种条件下进行 如考察pH对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统测定 应恒温搅拌并考虑不同药物达到溶解平衡的时间 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,氢键对药物溶解度影响较大 药物与溶剂间成氢键极性溶剂中溶解度 极性溶剂中的溶解度 药物分子内成氢键 非极性溶剂中的溶解度 有机弱酸弱碱药物可溶性盐溶解度 难溶性药物引入亲水基团水中溶解度,（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法,1.药物的分子结构相似相溶（总

8、原则）,2. 溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。 药物的溶剂化是溶剂分子通过它们与离子的相互作用，而累积在离子周围的过程。该过程形成离子与溶剂分子的络合物，并放出大量的热，影响药物在溶剂中的溶解度（影响水化作用）。,多晶型现象（polymorphism）: 一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象, 又称同质多象或同质异象。只限于结晶物质的范畴，不包括非晶质和液体、气体中的异构现象。 组成相同、晶体构型不同的物质叫作多晶型体，它们可通过相变而彼此转变。 晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解

9、度也不同。 溶解度和溶解速度由小到大顺序： 稳定晶型亚稳定晶型无定型 （如VB2）,3. 多晶型的影响,4. 溶剂化物（solvate）,药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型发生变化，形成药物的溶剂化物。 当溶剂为水时称为水合物。 药物经溶剂化后，溶出速率将发生改变，一般溶出速率大小顺序为： 有机溶剂化物 无水物 水合物。 如，琥珀酸磺胺嘧啶,5.粒子大小的影响,可溶性药物： 粒子大小对溶解度影响不大。 难溶性药物： 粒径2m时，粒径对溶解度无影响； 粒径0.1100nm，溶解度随粒径减小而增加。 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的关系。,6. 温度的

10、影响,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0，溶解度随温度升高而升高； Hs0，溶解度随温度升高而降低。 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分别在温度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。,pH影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受pH影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0) 同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。 一般向难溶性盐类饱和溶液

11、中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,7. pH与同离子效应,混合溶剂：指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。 如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可与水组成混合溶剂。 潜溶剂：混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的溶剂(cosolvent) 。 潜溶剂机理： （1）两溶剂之间发生氢键缔合 （2）改变了溶剂的介电常数,8. 混合溶剂的影响,（1）助溶剂：加入第三种物质时, 可增加难溶性药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物。 机理：可溶性络合物、复盐或缔合物（复杂，不确定） 分类： 有机酸及其盐类：苯

12、甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。 酰胺类：如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。 举例：,9. 添加物的影响,（2）加入增溶剂： 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂为聚山梨酯类（吐温）和聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽）。,增溶的方式 a 内部溶解型 b 交错插入型 c 表面吸附型 d 外壳溶解型,每1g增溶剂 能 增溶药物的克数称增溶量。 增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性： 可防止药物被氧化

13、，药物由于嵌入到 胶束中与空气隔绝而受到了保护； 可防止药物的水解，可能是因为胶束上 的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的 H+或OH-接近药物的缘故。, 增溶剂的种类： 种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多 ； 对强极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性低药物，结果则相反。 如吐温20与吐温80（表3-2 ）,影响增溶的因素：, 药物的性质 增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。 加入顺序 一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。 增溶剂的量 若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。 （甲酚皂溶液的制备是常见

14、的现象）,二、药物的溶出速度,药物的溶出速度：指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 溶出过程包括溶解-扩散两个连续过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。 溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = (D/Vh)S(Cs-C),（一）药物溶出速度,dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = (D/Vh)S(Cs-C) 式中，K为溶出速率常数；Cs固体表面饱和层浓度；Ct时刻主体中药物浓度； D溶质在溶出介质中的扩散系数；溶出介质的体积；h扩散层的厚度。当CsC（即C低于0.1Cs）时，认为是漏槽条件。,用Noyes-Whitney方

15、程分析主要影响因素： dC/dt = (D/Vh)S(Cs-C) 固体的粒径与表面积 温度 溶出介质的性质 溶出介质的体积 扩散系数（与溶剂的黏度及药物分子的大小有关） 扩散层厚度（搅拌） 片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。,（二）影响药物溶解速度的因素和 增加溶解速度的方法,第三节 药物溶液的性质与测定方法,半透膜溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)。其大小反映的是溶液中各种溶质对渗透压贡献的总和。 渗透压的单位以渗量Osm表示， 1Osm是6.0221023个粒子在

16、1L水中存在的浓度。通常用每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔来表示豪渗透压摩尔浓度（即，mOsmoL/kg ） 渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,用冰点降低法间接求得渗透压 毫渗透压摩尔浓度比：指供试品与0.9% NaCl (g/ml)溶液毫渗透压摩尔浓度比率。其测定： 毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS 式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度； OS测得标准液0.9% NaCl溶液的渗摩尔浓度。 渗透压比1为等渗溶液,1时为高渗溶液,1时低渗溶液。,（二）渗透压的测定方法,（一）药物溶液的pH 1.生物体内的不同部位的pH 血清和泪液的pH约为7.4， 胰液的pH约为7.58.0， 胃液的pH约为0.91.2， 胆汁的pH约为5.46.9， 血浆的pH为7.4，一般血液的pH低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH或过低pH的液体输入体内。,二、药物