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1、,年轻生命少见的脑病,患者青少年男性，17岁，亚急性起病。 代主诉：抽搐3月，精神行为异常2月，意识障碍1月，加重3天入院。 现病史：3月前无诱因出现四肢抽搐，无大小便失禁，约45分钟缓解，期间意识不清，后感头痛，未诊治，在外院按癫痫发作治疗，后出现尿失禁、言语不能、不能行走、反应差等症状。,一般资料：,一般资料,在我院神经重症科，脑电图重度异常，行腰穿示：压力200mmh2o，总蛋白：190mg/l 抗NMDA抗体阳性。予以丙种球蛋白及激素治疗，症状好转，因肺部重度感染行气管切开术。患病来，昏迷状态，神志差，精神差，鼻饲饮食，留置导尿，体重无明显变化。 既往史：9年前有狗咬伤史，已注射疫苗，
2、3年前因外伤致右下肢骨折，行“切开复位手术”。2年前有头部外伤史。否认其他疾病史，对“蝉”过敏。 个人史：间断吸烟3年。,一般资料：,婚育史：未婚未育。 家族史：父母体健，1哥体健，否认家族遗传病史。 一般情况： 因患者呈昏迷状，不能主观配合检查，余检查未见明显异常。 神经内科查体： 1.不合作、神志模糊、呈浅昏迷状、高级智能不配合、不能言语。 2.颅神经：对光反射灵敏、余检查均不能配合， 3.颈抵抗阳性,一般情况：,4.四肢肌张力稍增高 5.四肢肌力不能配合。 6.左侧股二头肌腱反射未引出、股三头肌腱反射未引出、桡骨膜反射未引出、右侧股二头肌腱反射未引出、股三头肌腱反射未引出、桡骨膜反射未引
3、出。 7.双侧膝跳反射、跟腱反射活跃。 8.病理反射：未引出 9.共济、感觉：均不能配合,辅助检查：,血常规：白细胞 13.30 /L 中性粒细胞计数：9.45 /L 脑脊液：压力200mmh2o，总蛋白：190mg/l 抗NMDAR抗体阳性。 脑电图：持续性弥漫性为主慢波，双侧前头部或枕区高波幅波或尖形慢波散发，睡眠期右侧中央、顶、颞区偶见尖波发放 头颅MRI：1，轻微脑白质脱髓鞘，余未见异常。,头颅MRI T I,TI像,侧脑室旁可见轻微脑白质脱髓鞘,MRI T2,DWI 像,诊断-定位,定位：症状、查体 皮层 精神行为异常 惊厥及/或CNS局灶体征 意识障碍 辅助检查：EEG、MRI 锥
4、体外系： 不自主运动，肌张力不全 辅助检查：MRI,诊断-定性,定性：病程 感染性：病原直接侵犯 自身免疫性 中枢神经系统原发：中枢神经系统内自身抗体/中枢神经系统/ 原发血管炎 全身性疾病累及中枢神经系统 遗传代谢 可有明显代谢紊乱表现：严重酸中毒，低血 糖，高氨血症，高乳酸血症，酮体增加等,脑炎的诊断,临床脑病表现： 意识改变24h，伴嗜睡、激惹或人格改变 （脑病定义：是意识改变(如嗜睡或昏睡)或行为改变，且 不能用发热、全身性疾病或癫痫发作后综合征来解释） 加下述2条 发热 惊厥及/或局灶性神经系统表现 CSF有单核细胞数增加 EEG符合脑炎表现：局灶或全面性背景改变 神经影像学（颅脑M
5、RI）符合脑炎改变：急性期局灶或弥漫性异常,治疗过程,辅助检查：脑脊液抗NMDAR抗体（+） 诊断：抗NMDAR脑炎 治疗：丙种球蛋白+糖皮质激素 +抗菌药物等 转归： IVIG后病情好转，意识清醒，可说话，欠流利，可下地站立，协调性可，偶有烦躁，可安抚。 大小便可控制。,脑炎的病因分布,Granerod et al . Lancet Inf Dis 2010( n203,76 children) Pillai et al .unpubnished data (n163 children),抗神经抗体,病因,2007年Dalamau在此类患者体内发现了海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，
6、并首次命名了抗NMDAR脑炎 该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NRl亚基，通过免疫介导而产生的炎症,NMDAR概述,NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型 在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。,NMDAR结构,功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体） NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布
7、与生理学特性,NMDA receptor subunits: function and pharmacology.Neuroscience, 2007,7（1）: 3947,NMDAR分布,1、NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑； 2、NMDAR过多表达介导神经元死亡和慢性退行性改变. 相反低表达会影响精神区的发育,function and pharmacology.Neurosci, 2007，7（1）: 3947,外周免疫细胞与CNS免疫的交通,Nature Neuroscience 15, 1096
8、1101 (2012),(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；（2）血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔； (3） 通过毛细血管静脉直接进入CNS组织 Immune surveillance in the central nervous system。NatNeurosci.2012;15:1096101,发病机制,抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度 与抗体滴度呈正相关；能选择性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。,The Lancet Neurology, 2011, 11（1）：63-74,绿色 NMDA
9、受体 蓝色 AMPA受体 抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应,发病机制,Anti-NMDAR autoimmune encephalitis Brain and Development.,脑内神经递质平衡的紊乱,1.NMDAR减少 GABA（氨基丁酸）能神经元失活（富含此受体） 胞外谷氨酸水平增高 额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四肢的不自主及刻板动作） 2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络 低通气 3.影响多巴胺、肾上腺素能及胆碱能系统，出现自主神经功能紊乱相关表现,临床表现,主要表现为逐渐发展的多级症状 早期出
10、现精神改变或惊厥发作 继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等,精神症状,儿童多因一些非精神症状，如语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作等； 对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应； 烦躁与焦虑状态交替,运动障碍,以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为流口水、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸等动作； 可伴有复杂性或刻板性动作(肌张力不全表现）：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作等,语言障碍,进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿减少)到后来的缄默 患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语综合征,惊厥,在儿童表现最突出，常是
11、儿童就诊的主诉 常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电,睡眠障碍,在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠 睡眠的好转往往提示疾病好转； 恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。,自主神经功能紊乱及通气障碍,成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓等 唾液分泌过多、发热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程 通气障碍，儿童相对较少见,临床分期,前驱期：平均5 d，类感冒症状； 癫痫发作期：常以惊厥或惊厥持续状态就诊 无反应期：语言减少 运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动
12、、舞蹈样动作等 恢复期：逐级化，与症状出现顺序相反,辅助检查,影像学无特异性 多数儿童患者头颅MRI检查无明显异常 50%病例无异常（33%异常-2013年研究） 部分患者可有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号：海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓 抽搐严重而顽固者有报道出现局灶性脑萎缩,辅助检查,脑电图 多数患者存在脑电图异常，背景表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电； 约13的患者可表现为特异性的 部分患儿在NREM期出现广泛性或节律,脑电图特点,extreme delta brush(EDB). Neurology,2012;79;1094-11
13、00.,NREM期出现广泛性或节律,NREM期出现广泛性或节律,辅助检查,脑脊液 非特异性炎症反应，87%儿童患者细胞数增多，绝大多数200/mm3,单核为主；蛋白轻度升高或正常 60脑脊液蛋白寡克隆带阳性。 绝大多数血清和脑脊液中均可检测到NMDAR抗体（95%），CSF中抗体水平与病情密切相关； 脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义 急性期没有仅血抗体阳性者,鉴别诊断,治疗,一线治疗 IVIG 、皮质激素 、血浆置换；单独或联合 IVIG 0.4g/kg/天5天 每月甲基泼尼松龙冲击，20mg/kg/天，连用5天 血浆置换 联合：最常用甲基泼尼松龙 IVIG（44%一线治疗病人需要联合治疗） 肿瘤切除,治疗,二线治疗 利妥昔单抗（美罗华，Rituximab): 375mg/m2,每周一次，连用4次左右； 环磷酰胺（CTX）： 750mg/m2，每月治疗，共3-12次不等；,诊疗流程,预后与转归,一线治疗后53%在4周开始好转，75-85%恢复或遗留轻度后遗症；20-25%有复发 一线治疗失败予二线治疗者较失败后未治疗者预后明显好 病后2年内78.6%患儿恢复良好，中位数6个月，完全恢复需3年或更长时间 ；6%死亡 恢复患儿大部分会遗留额叶功能障碍表现 约27%患有严重睡眠障碍 Pediatric Neurology. 2013, (112):12291233,谢谢,
