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1、难治性高血压诊断治疗中国专家共识中华高血压杂志2013年4月第21卷第4期难治性高血压(resistant hypertension，RH)是高血压治疗中的一个难点。随着人口老龄化以及肥胖、睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性肾脏病等疾病的增多，RH成为越来越常见的临床问题。血压控制不良会导致心、脑、肾等靶器官损害，从而促进临床血管事件的发生，积极有效地使血压达标是高血压治疗的重要环节。影响血压难以达标的因素较多，包括患者的不良生活方式、患者的依从性差、药物治疗的不足或不规范以及继发性高血压等多方面。有效的诊断以及合理的药物治疗是控制RH的重要手段，近年介入性治疗方法的引进也为RH提供了治疗机遇。本
2、共识旨在归纳RH的临床特点、诊断评估方法以及最佳血压控制的治疗策略。通过总结目前对RH的认识，呼吁广大临床医生关注并正确地诊治RH，从而进一步规范和提高我国高血压的防治水平。1. RH的定义在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量3种降压药物(包括利尿剂)治疗1月血压仍未达标，或服用4种降压药物血压才能有效控制，称为RH 1-3。2. RH的流行病学及患病率目前RH患病率并不十分清楚，我国还没有准确的流行病学数据，但可以参考近年来几个临床试验中血压未达标的比例。盎格鲁斯堪的纳维亚心脏终点研究(Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial，ASCOT)
3、 试验结束时,血压未达标患者的比例为47%糖尿病患者血压130/80mmHg(1 mmHg=0.133kpa)，非糖尿病患者血压140/90mmHg 4；收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究(avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension，ACCOMPLISH) 试验结束时，血压未达标患者的比例为26%(不论是否患有糖尿病，血压140/90mmHg)5。两个试验入选的都是具有高心血管病风险的高血压患者，这些患者中RH的比例可能较
4、高。据2008年美国心脏协会(American Heart Association，AHA)关于RH诊断、评估和治疗的科学声明中所述：小样本研究显示，RH的患病率在普通门诊中约为5% 1。参考近几年的临床试验结果，结合来自经常就诊的高血压患者的数据以及高血压研究中心的现有数据，推算RH的患病率为5%30% 6。3. RH的病因及病理生理学机制RH的病因及病理生理学机制是多方面的。有基本病因，也有中枢及局部的神经体液机制等。高盐摄入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退是高血压患者血压难以控制的基本原因。在此基础上，循环和组织中的肾素血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensinaldoste
5、rone system，RAAS) 的激活以及中枢或局部组织(特别是肾脏)交感神经活性的过度增高会启动炎症因子、氧化应激过程并促发动脉硬化和动脉粥样硬化的发生和进展，加重了血管结构和功能的异常，从而使增高的血压难以获得控制。研究显示，交感神经以及RAAS活性增强及持续存在是RH重要的发病机制之一7。临床和研究数据也表明，多重因素共同影响交感神经及RAAS激活，如胰岛素抵抗、脂肪细胞因子、内皮细胞功能障碍、间歇性低氧血症、体内容量负荷过高、醛固酮等作用于中枢神经系统以及动脉化学感受器和压力感受器的功能失调等。肾脏在RH的发病过程中具有重要作用。其中，肾脏局部交感神经过度激活是RH的发病基础以及重
6、要的病理生理学机制之一。肾交感神经由传入纤维和传出纤维组成。肾交感神经传入纤维的过度激活可以增强中枢交感神经系统的活性，使全身交感神经活性亢进，肾上腺素释放增加，引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构和功能改变，从而导致高血压的维持和进展。肾交感神经传出纤维的过度兴奋则可产生和分泌过多的去甲肾上腺素，使肾血管收缩，肾血流量减少，进而激活肾脏和全身RAAS；还使入球小动脉收缩强于出球小动脉，进而出现肾小球滤过率减少、水钠重吸收增多；同时，受刺激的颗粒细胞释放肾素，也进一步激活RAAS。上述病理生理过程加剧了血压水平升高，参与了RH的维持与进展7-10。4. RH的诊断方法4.1 血压测量作为主要诊断
7、手段114.1.1 基本诊断方法 诊室血压测量：坐位、非同日测量3次以上血压，血压未达标时，建议同时测量双侧上臂血压，当两侧血压相差20 mmHg以上时，建议增加双侧下肢血压的测量。4.1.2 常规诊断方法 在诊室血压测量的基础上，建议进行连续家庭自测血压和24h 动态血压监测(ambulatory blood pressure measurement，ABPM)，以便排除白大衣效应、了解血压的特殊形态等(如：杓型、非杓型、超杓型、晨峰现象和清晨高血压)。4.1.2.1 家庭自测血压 建议新诊断的高血压患者连续2周、血压波动明显的患者连续37d，早晚2次(早在晨起服药前测定，晚在晨起服药后至少
8、12h或睡前测定)进行家庭自测血压，每次测量3遍，计算最接近的2次血压的平均值。家庭自测血压135/85mmHg可诊断为高血压。家庭自测血压表选择：建议采用上臂式肱动脉全自动血压表，自动血压表均应是通过欧盟、英国、美国认证的血压表。建议患者把全自动血压表带到诊室，以便检查患者的测量技术及仪器的准确性(与台式水银血压计对比)。不适宜进行家庭自测血压的人群：情绪障碍和焦虑患者。4.1.2.2 ABPM 目的：了解全天血压的波动以及增高的程度，排除假性高血压。高血压的诊断标准：全天(24h)130/80mmHg，白昼135/85mmHg，夜间120/70mmHg10，全天24h监测的有效次数达85%
9、以上为有效检测。不适宜人群：肥胖者臂围40cm，严重失眠，长期夜班者。4.2 鉴别影响血压控制不良的原因，进一步排除假性RH血压测量方法不正确：是假性RH的常见原因。例如，患者背部没有支撑可使舒张压升高，双腿交叉可使收缩压升高；治疗依从性：分析患者是否持续按医嘱服药：是否服用影响血压的药物：如甘草、非甾体类抗炎药物、口服避孕药物、类固醇药物、环孢素、促红素、麻黄素等；生活方式因素：是否存在高盐摄入、过度焦虑、大量吸烟、重度肥胖、慢性疼痛等；是否存在高血压药物治疗不充分：如药物用量不足或未使用利尿剂或联合方案不正确；寻找继发性高血压的线索。5 RH中继发性高血压的鉴别近年来，随着对高血压病因认识
10、的深入和临床诊断技术的提高，继发性高血压的检出率明显增高。继发性高血压往往具有血压水平较高、多种降压药物联合治疗血压仍然难以控制以及通过针对病因的治疗可以使血压得到明显控制甚至恢复至正常的临床特点。因此，鉴别出继发性高血压并加以相应的治疗是控制RH的关键环节之一。对所有RH均应该警惕继发性高血压的可能性，需要注意从病史、症状、体征及常规实验室检查中排查继发性高血压。RH中常见的继发性高血压的种类：睡眠呼吸暂停综合征；原发性醛固酮增多症；肾实质性高血压；肾血管性高血压；嗜铬细胞瘤。同时，应警惕精神心理因素所导致的难以控制的高血压。常用于继发性高血压鉴别的基本检查内容包括：血常规、尿常规、血电解质
11、、血肌酐、血糖、血脂、24h尿钠、钾，以及颈动脉超声、心脏超声、肾脏超声和眼底检查等，记录身高、体质量，计算体质量指数(body mass index，BMI)，!按照MDRD公式计算估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等。对怀疑有继发性高血压的患者!进一步行相应的专科检查，避免漏诊、误诊的同时，也要避免过度检查。主要检查内容包括：肾动脉超声和CT；肾上腺CT；血浆醛固酮、肾素及其比值的测定；醛固酮抑制或激发试验；血、尿儿茶酚胺测定以及碘131间位碘苄胍(metaiodo benzy lguanidine，MIBG)闪烁扫描示
12、踪)皮质醇节律和地塞米松抑制试验)睡眠呼吸监测；必要时对患者进行精神心理评估。专科检查方法的选择应基于高血压患者特殊的临床表现和相应的实验室检查提供的基本线索，围绕着疑似病因进行相应的专科检查，避免盲目地进行继发性高血压的病因筛查。针对病因明确的继发性高血压，应有的放矢地进行相应的药物、器具和手术治疗以提高降压治疗的有效性和治愈率。病因的诊断对于继发性高血压患者治疗策略的选择和预后的判断具有十分重要的意义。6 RH的治疗6.1 矫治不良生活方式 这些措施主要包括：减轻体质量12-13；适度酒精摄入，建议大多数男性每日不超过2杯(红酒300mL，啤酒600mL左右)，女性或较低体质量的人减半14
13、；限盐，建议食盐量6g/d15-17；高纤维、低脂饮食18；增加体力活动，每天进行50%最大耗氧量强度的有氧运动至少30min，且每周尽量多的天数进行体力活动19-20。同时注意心理调节，减轻精神压力，保持心理平衡。6.2 药物治疗6.2.1 药物治疗原则 在纠正不良生活方式的同时还要注意降压药物的合理使用。药物选用的原则包括：停用干扰血压的药物；正确地使用利尿剂。同时注意合理的联合用药(包括单片固定复方制剂)，以达到最大降压效果和最小不良反应。在药物治疗中应尽量应用长效制剂，以有效控制夜间血压、晨峰血压以及清晨高血压，提供24h的持续降压效果；另外，必须遵循个体化原则，根据患者具体情况和耐受
14、性，选择适合患者的降压药物。6.2.2 药物治疗方法 需要联合3种不同降压机制的药物，应选择长效或固定复方制剂以减少给药次数和片数。酌情将全天用药一次或分成早、晚服用，以控制全天血压。避免使用影响降压效果的药物或减至最低剂量(表1)。表1 影响降压效果的药物药 物 名 称种 类非麻醉性镇痛药非甾体类抗炎药，包括阿司匹林选择性环氧合酶-2抑制剂拟交感胺类药物去充血剂、减肥药(盐酸西布曲明)、可卡因兴奋剂哌甲酯、右苯丙胺、苯丙胺、去氧麻黄碱、莫达非尼过量酒精口服避孕药糖皮质激素环孢素促红细胞生成素天然甘草中药成分(麻黄)6.2.3 治疗药物的选择 对于高肾素及高交感活性(以心率及血浆肾素活性作为基
15、本判断标准) 的患者以肾素血管紧张素系统阻断剂(renin-angiotensin system inhibitor，RASI)血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)和受体阻滞剂为主。对于容量增高(高盐饮食、老年北方人群或以24h尿钠排泄作为基本判断指标)及循环RAAS低下的患者，以钙拮抗剂和利尿剂为主；其中，对于摄盐量大的患者，在强调严格限盐的同时适当增加噻嗪类利尿剂的用量。对于eGFR30mL/(min1.73m2) 的患者应采用襻利尿剂，非透析的肾功能不全的患者由于RASI的使用或剂量受限，应增加钙拮抗剂的剂量，甚至将二氢吡啶类与非二氢吡啶类钙拮抗剂合用。对于肥胖患者应增加RASI的剂量21。以收缩压升高为主或老年患者钙拮抗剂应加量。通常的三药联合方案推荐RASI+钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂。血压仍不能达标时可以考虑加用螺内酯(需要评估肾功能和潜在高血钾的风险)，或联合受体阻滞剂、-受体阻滞剂或受体阻滞剂。血压仍不能达标时，可乐定、利血平等中枢神经抑制药物可作为联合方案的第五种降压药物的选择。6.2.4 降压药物使用的原则 RH的基本药物治
