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1、常见化疗药物的使用顺序及其机理,化疗药物的类别,按药物的化学结构和来源 按作用机制,按药物的化学结构和来源,烷化剂 抗代谢药 抗生素 植物药 杂类 激素及内分泌药物,按作用机制,干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡,干扰核酸生物合成,即抗代谢药:化学结构与核酸代谢的必需物质相似,特异性干扰核酸的代谢,阻止细胞分裂和增殖。 代表药物:甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,直接影响DNA结构与功能,结构中的活性基团与DNA分子形成交叉联结,直接破坏其结构和功能。 代表药物:环磷酰胺,顺铂,丝裂霉素,干扰转录过程和阻止RNA合成,嵌入到
2、DNA双链碱基之间,与DNA结合成复合体,阻止RNA的转录 代表药物:多柔比星(阿霉素),干扰蛋白质合成与功能,抑制细胞中重要蛋白质(如微管蛋白,拓扑酶等)的结构和功能,阻止细胞分裂和增殖 代表药:长春新碱,依托泊苷,羟基喜树碱,紫杉醇,影响激素平衡,应用某些激素或其拮抗剂抑制激素依赖性肿瘤的生长 代表药:强的松,他莫昔芬,周期非特异性药物,作用于细胞周期中的任何时相,对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。 作用强而快,浓度依赖性 如:烷化剂,抗生素,铂类,周期特异性药物,主要作用于特异的细胞周期,杀灭该时相的肿瘤细胞 作用弱而慢,时间依赖性 如:植物药,抗代谢药,联合化疗的应用基础,生长较慢的
3、实体瘤处于增殖期的细胞较少,G0期细胞较多,先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞,使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物。 生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞,减少肿瘤负荷,随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。,联合化疗的应用基础,同步化:先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相,再用作用于相应时相的药物大量杀灭。,先阿霉素,后紫杉醇: 1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂,而多柔比星对细胞M期和S期作用最强,两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇,杀灭了G2和M期,而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。2.紫杉醇會減少阿霉素清除率,增加阿霉素心脏毒性和黏膜
4、炎。,先长春新碱,后环磷酰胺: 1.长春新碱使细胞停滞在M期,约68h后同步进入G1期,环磷酰胺对G1期细胞杀伤作用最强。联用顺序:先用VCR, 68h后再用CTX临床应用。,先长春新碱,后博来霉素:实验和临床均证明,先给 长春新碱后6小时再予博莱霉素,可明显提高博来霉素疗效。,先长春新碱,后甲氨蝶呤: 1.长春新碱能将细胞阻滞在M期,以用药后6-8小时最显著。故长春新碱给药后6-8小时用甲氨蝶呤可明显增效。2.长春新碱能阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度。,先长春新碱,后门冬酰胺酶: 门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率,並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前12
5、-24小时给药,先环磷酰胺,后阿霉素、5-氟脲嘧啶: 环磷酰胺是细胞周期非特异性药物,阿霉素阻碍DNA及RNA的合成,对S期最敏感,M期次之,G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用,对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺,后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。,先甲氨蝶呤,后氟尿嘧啶: 甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗,但在使用甲氨蝶呤4-6h后,再用氟尿嘧啶则可增加疗效。 序贯抑制:甲氨蝶呤 -二氢叶酸还原酶抑制剂 ,5-FU-胸腺嘧啶合成酶抑制剂,FH2 FH4+dUMP (脱氧尿苷酸),DHFR (二氢叶酸还原酶),dTMP(脱氧胸苷酸),TS (胸
6、腺嘧啶合成酶),甲氨蝶呤,5-Fu,先卡铂,后吉西他滨:卡铂后4h后用吉西他滨疗效更好 先吉西他滨,后顺铂:顺铂会影响吉西他滨的体内代谢过程,加重骨髓抑制。,先顺铂,后长春瑞滨: 长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚,使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期,因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA,使DNA分子链内和链间交叉键联,因而失去功能不能复制,属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂,后用长春瑞滨。,先顺铂,后氟尿嘧啶:顺铂作用于细胞膜,阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入,促进细胞内蛋氨酸生成,使细胞内活性叶酸生成增加, 从而增
7、加5-FU的抗肿瘤作用。,先异环磷酰胺,后顺铂:先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。,先亚叶酸钙,后氟尿嘧啶:5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶,使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸,阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加,而体内活性叶酸的浓度较低,如果从外部投予甲酰四氢叶酸,则可以增加细胞内活性叶酸的浓度,从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用亚叶酸钙,后用5-FU。静脉用亚叶酸钙2小时达峰浓度,维持2小时,目前临床常用亚叶酸钙与5-FU交替应用,效果较好。,先伊立替康,后依托泊苷:若两者同时使用则表现为拮抗效应. CPT-11可以
8、增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上要求CPT-11的使用先于VP-16。,先依托泊苷,后顺铂:VP-16的作用靶点是DNA拓扑异构酶,抑制有丝分裂,使细胞分裂停止于S期或G2期,属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物,此方案应先用VP-16,后用DDP。,先紫杉醇,后铂剂:1.当顺铂在紫杉醇之前给药时,AUC(药物的生物利用度)平均最低值大于相反顺序给药的AUC,说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究,提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P4
9、50所代谢的药物,与紫杉醇联用,可能引起紫杉醇滞留体内,提高机体中毒的可能性。2.顺铂对细胞色素P450酶有调节作用,使紫杉醇的清除率降低30%。,溶媒,吉西他滨只建议用0.9%Nacl溶液稀释,根据药物的溶解性,重新溶解后吉西他滨浓度不应该超过40mg/ml。延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性,滴注时间30min,溶媒的量的选择(100ml)。 5-FU。半衰期短,静滴时间不得少于68个小时。 培美曲塞只建议用0.9%Nacl溶液稀释至100ml,静滴超过10min。 丝裂霉素在偏酸性溶液中易致开环水解,迅速降解成无活性的物质,故应选用生理盐水作为溶媒。,溶媒,吡柔比星只能用5%葡萄糖
10、注射液或注射水,不能用0.9 %氯化钠注射液溶解,以免pH的原因影响药效或产生浑浊。 盐酸多柔吡星脂质体(楷莱)在给药前用灭菌注射器吸取所需量用250mL5 %葡萄糖注射液稀释;除5%葡萄糖注射液外的其他稀释液或任何抑菌剂都可能使其产生沉淀。 表柔比星 有研究表明表柔比星在葡萄糖溶液中降解较快,以注射用水初溶,0.9%Nacl进一步稀释为宜。,溶媒,紫杉醇脂质体(力朴素) 只能用5%葡萄糖溶解,不可用生理盐水或其他溶液溶解、稀释,以免发生脂质体聚集。 长春瑞滨溶于125ml生理盐水,短时(15-20min)静脉输入,然后输入大量氯化钠冲洗静脉。 依托泊苷在葡萄糖溶液不稳定,可形成细微沉淀,用0
11、.9%Nacl注射液稀释,浓度不能超过0.25mg/ml。给药时间30min 伊立替康滴注时间30-90min,活性代谢产物SN-38在90min的CPT-11滴注完成之后一小时内达到最高血药浓度。,溶媒,顺铂建议用氯化钠溶液稀释。低氯无氯的环境中不稳定;低氯形成顺铂二聚体,加重肾小管损伤。 奥沙利铂不能用氯化钠注射液溶解或其他含氯化合物稀释。奥沙利铂在配置液体和输注时应当避免接触铝制品,否则会产生黑色沉淀和气体,降低药效。,放疗与希美纳,放射治疗:直接或间接损伤细胞DNA 希美纳:放疗增敏剂,将射线对乏氧肿瘤细胞DNA的顺伤固定,增强乏氧细胞敏感性 联用顺序:希美纳 800mg/m2溶于生理
12、盐水100ml,30min内滴完,qod(隔日一次),每周三次 给药后1h内行放疗,放疗与紫杉醇,紫杉醇:特异性作用于M期细胞,细胞周期停滞于G2/M期 放 疗:G2/M期细胞最敏感 联用顺序:先用紫杉醇 48h后行放疗,放疗与5-Fu,放疗:引起DNA断裂,大部分修复,少数 严重损伤导致细胞死亡 5-Fu:周期特异性药物,干扰DNA合成, 抑制放射性损伤的修复 联用顺序:先放疗 再用5-Fu,放疗与顺铂,顺铂:放疗增敏作用,增加自由基形 成,抑制损伤修复 联用顺序:先用顺铂,再放疗 放疗+PF同步化疗:先用顺铂, 再放疗, 再用5-Fu,放疗与阿米福汀,阿米福汀 放疗防护剂 清除自由基,减少放射性损伤 在正常组织和肿瘤组织存在差异,迅速进入正常组织,而进入肿瘤组织很慢 联用顺序:阿米福汀 200300mg/m2溶于生理盐水50ml 放疗开始前30min滴注,15min滴完,Thank You !,