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1、舒芬太尼在ICU镇痛中的应用,南华大学附属第二医院重症医学科 罗勇,重视对疼痛的评估,“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验”,世界卫生组织WHO、国际疼痛研究协会IASP,疼痛是第五生命体征,疼痛和焦虑,疼痛诱发循环中儿茶酚胺的增加引起小动脉血管收缩，减少组织灌注，降低组织氧分压。 疼痛引发代谢亢进导致的高血糖、脂类分解和肌肉分解提供蛋白质基质。 疼痛抑制自然杀伤细胞的活性，免疫系统的一个关键功能，同时减少细胞毒性T细胞的数量以及降低噬中性粒细胞的噬菌活性。 急性疼痛可能是发展使人衰弱的慢性病，持久的、经常性神经性疼痛的最大的风险因素。,对于接受机械通气的患者，中重度疼痛
2、的发生率： 操作过程中为56% 静息状态下为33%,ICU患者现状,重症患者处于强烈的应激环境中 ,Now I know why they call it icu !,强烈持久的应激反应对机体造成的损害,交感神经兴奋 神经-内分泌-免疫系统的变化 炎性反应,交感肾上腺髓质系统,交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素 血中儿茶酚胺浓度上升,在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常的几十倍至200倍。 蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺浓度在48小时内升高3倍，至少持续7-10天。 动物实验表明：颅内压急剧增高的狗血浆中肾上腺素的水平为正常的1000倍，而逐渐增高为2
3、00倍。 Shivalkar B,Van Loon J, Wieland W,et al.Increase intracranial pressure on myocardial structure and function.Circulation,1993,87:230-239. Naredi S, Lambert G, Eden E, et al. Increased sympathetic activity in patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke 2000,31:901-906.,下丘脑垂体肾上腺皮质系统,机体创伤后，通过传人神经
4、投射于蓝斑和下丘脑，合成和分泌大量的促肾上腺皮质激素释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。,糖皮质激素的作用,1、促进蛋白质、脂肪分解，增强糖原异生，升高血糖，以保证重要器官的能量供应 2、提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性 3、降低毛细管的通透性，有利于血容量的维持 4、稳定溶酶体膜，防止或减轻组织损伤 5、抑制化学介质（白三烯、血栓素、前列腺素和 5羟色胺等）的合成，减轻炎症反应，减轻组织损伤 6、降低肾小球入球小动脉的阻力，增加肾小球的滤过率 7、抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放,创伤时糖皮质激素受体的变化,糖皮质激素受体表达和功能下调 糖皮质激
5、素受体的改变参与了严重创伤后机体应激反应紊乱的发生 与继发性全身损害的发生发展密切相关,其他激素,神经内分泌系统对免疫的调控,淋巴细胞数目减少 CD4+/CD8+比值减小 T细胞、B细胞增殖抑制 NK细胞活性降低,细胞因子的改变,1、肿瘤坏死因子（TNF-）:失血无创伤者在出血后2小时TNF-浓度达顶峰，出血伴创伤者TNF-浓度升高在4小时达顶峰。 2、IL-6:出血伴创伤者1-2小时内明显升高，至少维持1-3天。 3、 IL-1：创伤或失血后，循环中IL-1不升高，但在肺内单核细胞内有IL-1mRNA水平明显升高。 4、 IL-2和IFN-产生下降。,镇静镇痛治疗的根本目的器官功能保护,减轻
6、或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。 减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。 减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。 降低交感神经系统的过度兴奋，降低过度应激反应。 减少炎性损伤，调节免疫功能。,有效的镇静镇痛治疗并不能完全抑制应激反应,严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔出血患者在有效的镇静镇痛治疗下，血浆中儿茶酚胺的浓度仍高。,调控应激反应的措施,使用受体阻断剂 使用2受体激动剂 钙通道阻滞剂 非甾体类的抗炎药 抑制炎性反应,镇 痛,镇 静,谵妄的治疗,免疫调理 器官保护,2013 ICU患者镇静、镇痛谵妄指南（IPAD指南）,重症患者焦虑、疼痛和谵妄的原因,ICU镇痛药物,I
7、CU临床用药特点,需多种药物和手段合并使用，应注意药物相互作用 需随时调整药物种类和剂量 患者药代/药效动力学不稳定 患者镇痛镇静药物累积量大,ICU理想的镇痛药物,镇痛强度高 易调控 安全性高 不良反应少 代谢产物蓄积少,首选 阿片类药物,阿片受体,阿片受体在脑内分布广泛而不均匀， 主要分为 、 及 型 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体,阿 片 受 体,阿片受体的分布： 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关； 孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感
8、张力血压有关() 脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动,阿片受体功能,在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素 内阿片肽+阿片受体内源性痛觉调制系统； 调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。 受体激动药镇痛最强 受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体参与吗啡的镇痛 受体激动幻觉、烦躁,作 用 机 制,阿片类作用于阿片受体“膜电位超极化”神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）释放减少“阻断神经冲动的传递”产生各种效应 阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。,中枢,痛觉传导及阿片类的镇痛作用,脊髓接受神经元,脊髓后根痛觉传入神经元,脊髓中间
9、神经元,P物质,脑啡肽,【作用机制】,阿片类药物的临床应用史,1806年法国泽尔蒂纳从鸦片分离出睡眠之神Morpheus 吗啡“临床新纪元”,镇痛作用强，但思维和记忆障碍并出现幻觉谵妄 呼吸抑制尤其是延迟性呼吸抑制 死亡 身体和心理上严重依赖成瘾性,1960年人工合成第一个芬太尼家族成员芬太尼“临床麻醉应用新纪元”,阿片类药物的临床应用史,镇痛作用更强，但起效慢 但胸壁强直和剂量依赖性呼吸抑制 应激反应抑制不全和封顶效应 镇静作用弱且意识消失不完全,1974年人工合成第二个芬太尼家族成员“舒芬太尼”,镇痛作用最强，起效快 镇静作用比芬太尼强，催眠效应 对循环和呼吸系统影响更小 镇痛作用最长,阿
10、片类药物的临床应用史,“理想”的麻醉性镇痛药 但当时的临床专家认为：舒芬太尼安全性差；调控性差；成本高,1996年人工合成了最新的芬太尼家族成员“瑞芬太尼”,起效更快，镇痛作用为芬太尼1.3倍 超短时效，持续时间为min，调控性强 非特异酯酶水解，不依赖肝肾功能 但“顿失现象”即爆发性疼痛和价格限制了其临床应用,阿片类药物的临床应用史,芬太尼的唯一优势：价格 瑞芬太尼： 短小手术；肝肾功能不全手术；老年病人手术 舒芬太尼： 中长时间手术；分娩镇痛；术后镇痛; ICU气管插管病人的镇静和镇痛,我们应对芬太尼家族进行再认识！,芬太尼家族的特点,起效时间 量、强度、用药方式 起效-血脑平衡时间：瑞芬
11、太尼1min；阿芬太尼1min；芬太尼6.6min；舒芬太尼6.2min。 副作用 呼吸抑制 骨骼肌强直 恶心、呕吐、便秘 成瘾性,常用阿片类药物-药效动力学,常用阿片类药物-药代动力学,常用阿片类药物-药代动力学,舒芬太尼半衰期曲线,37,芬太尼家族镇痛作用,药物 效能 最低有效血浆浓度（ng/ml） 吗啡 1 20 芬太尼 100 0.2 舒芬太尼 1000 0.02 瑞芬太尼 134 0.2,舒芬太尼的药理特点,舒芬太尼的药理学特点,药效学,起效（min）快于芬太尼（2 vs 7） 镇痛作用约比芬太尼强7-10倍 镇痛作用时间(h)比芬太尼长2倍(11 vs 4.5) 小剂量使用有一定的
12、镇静作用 安全范围大！治疗指数（LD50/ED50) 显著高于芬太尼（ 25000 vs 270) 抑制诱导插管时的刺激反应和机体应激反应的作用强于芬太尼抑制,舒芬太尼(Sufentainil)是一种强效的阿片类镇痛药，同时也是一种高选择u-激动剂。,舒芬太尼的药理学特点,药效学,循环系统：最稳定；对心肌抑制作用轻,不引起组胺释放 对呼吸影响：与芬太尼相比呼吸抑制少而短; 抑制呼吸的时间比镇痛时间短 恶心、呕吐、瘙痒等不良反应比芬太尼更少,舒芬太尼的药理学特点,药物特点,强脂溶性：亲脂性为芬太尼的2倍易透过细胞膜和血脑屏障 离子化率低于芬太尼易透过细胞膜和血脑屏障 与受体高选择性、饱和性和可逆
13、性结合 与受体的亲和力显著高于芬太尼（78倍）,药代动力学,血浆蛋白结合率(%)高于芬太尼（93 vs 84） 分布容积 (L/kg) 低于芬太尼（2.9 vs 4.1) 肝生物转化完全,其最终代谢产物基本无活性,仅2以原形排泄 给药后2h储存于体内量（）显著少于芬太尼（3 vs 25) 血浆消除半衰期 (min)短于芬太尼（160 vs 240) 时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7 适合TCI和持续输注,舒芬太尼的药理学特点, 分布容积 (L/kg) 表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）是指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的
14、体液总容积。Vd可用L/kg体重表示 Vd是反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度 Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长 舒芬太尼的分布容积 (L/kg) 低于芬太尼（2.9 vs 4.1) 时量相关半衰期 静脉恒速输注药物一段时间停药后，中央室药物浓度下降50%所需的时间 舒芬太尼时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7,舒芬太尼的药理学特点-药代动力学,Chin J Anesthesiol 1997; 117(3): 160-61,血压,Suf n=16, fen n=16, p0.05,舒芬太尼组对气管插管时血流动力学的影响较芬太尼
15、组稳定,舒芬太尼 血液动力学稳定性更好,舒芬太尼的药理学特点,起效快,脂溶性高,易透过血脑屏障， 分布容积小,能很快在脑内达到有效血药浓度，发挥作用 离子化率低易透过细胞膜和血脑屏障,作用时间长, 蛋白结合率高 其代谢产物去甲舒芬太尼有较强的镇痛作用,为舒芬太尼的1/10,与芬太尼相当,舒芬太尼的药理学特点,呼吸影响小, 对1受体具有高度选择性，对 和2受体的亲合力为1受体的1/100 消除半衰期较芬太尼短,消除快 时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7 蓄积的危险性低,舒芬太尼的临床应用ICU镇痛,可用于ICU术后插管病人的镇静治疗,静脉使用推荐剂量：0.2-1.0 g/kg/h 适量复合应用咪唑安定,舒芬太尼的临床应用安全,与吗啡和芬太尼比较：相对安全,受体选择性更强 等效剂量小 消除半衰期更短 药物储存更少,全身肌肉强直，但发生率低于等效剂量的芬太尼和阿芬太尼 肌肉紧张性震挛 呼吸抑制，大多为一过性，与剂量有关，能够被纳洛酮迅速有效拮抗 大剂量静脉应用可导致心动过缓和低血压 麻醉恢复期常常发生恶心呕吐 椎管内应用时最常见的副作用是恶心、瘙痒、头晕，偶尔有尿潴留发生,舒芬太尼的临床应用安全的再
