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1、,全身性糖皮质激素应用,理论依据： 急性发作期：全身性气道炎症 全身激素：起效迅速,全身性糖皮质激素应用的必要性,全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的作用,2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级） 有助于控制哮喘症状的进一步恶化 有助于减少急诊就诊和住院率 有助于预防早期复发 有助于减少并发症,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,糖皮质激素的作用机制、治疗作用 全身性糖皮质激素的分类 临床
2、应用,内容提要,糖皮质激素作用机制的新认识,基因组机制 非基因组机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE:糖皮质激素 反应元件,糖皮质激素的基因组机制,糖皮质激素的基因组机制,激素胞内受体 核内 影响基因转录 蛋白合成、激活或抑制 特点： 起效慢 作用消减慢 小剂量即可引起,糖皮质激素的非基因组机制,(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：
3、74 ),效应产生迅速（15分） 需较大剂量产生 解释冲击剂量治疗时的临床效应 解释糖皮质激素应用 紧急：大剂量 慢性：小剂量,糖皮质激素的非基因组机制,抑制炎症反应过程 抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能 降低血管通透性 抑制M受体功能 其它,糖皮质激素的平喘药理,抑制炎症反应过程 抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能 降低血管通透性 抑制M受体功能,糖皮质激素平喘的的药理学作用,早期使用全身性糖皮质激素减少 急性哮喘的住院率,资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863） 结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低6
4、0%的住院率 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24),全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率,资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。 结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25),糖
5、皮质激素的作用机制、治疗作用 全身性糖皮质激素的分类 临床应用,内容提要,缓解药物 速效吸入型2受体激动剂 口服速效2受体激动剂 抗胆碱能药物 茶碱 全身性糖皮质激素,控制药物 吸入型糖皮质激素 吸入长效2激动剂 色甘酸钠和奈多罗米钠 白三烯调节剂 茶碱 全身性糖皮质激素 抗IgE药物 口服抗过敏药物,哮喘的治疗药物,2008 GINA,糖皮质激素的基本结构及变异 (以甲基强的松龙为例),HO,地塞米松（长效）,甲基强的松龙（中效）,甲基强的松龙,甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍,氢化可的松,提高抗炎活性 减弱水钠潴留,电活性减弱,亲脂性增加, 对HPA轴抑制 肌肉毒性,甲强龙迅速穿透细胞膜
6、； 迅速到达靶器官,地塞米松,甲基强的松龙,甲强龙,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担,糖皮质激素的半衰期,中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,抗炎活性 受体亲和力及起效时间 对HPA轴的抑制强度 水钠潴留作用,常见糖皮质激素的比较,糖皮质激素抗炎作用比较,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,Baxter Rousseau - Human ftal lung,糖皮质激素和肺部受体的亲和力比较,0,10,2
7、0,30,40,50,60,70,80,0,2.5,5,7.5,10,12.5,15,强的松龙,甲强龙,血浆药物浓度,ng/,尿液药物浓度,ug,支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug,甲强龙在肺部浓度高,Vichyanond, 1989,治疗浓度的甲强龙， 支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍,糖皮质激素起效时间比较,Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576 Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5 Wil
8、liam B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37),糖皮质激素对HPA轴的抑制,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮质醇昼夜节律,隔天用美卓乐,地塞米松,正常,生物 18 - 36 h,生物 36 - 54 h,糖皮质激素水钠潴留作用,潴钠 高血压 水肿 心衰,排钾 肌无力 代谢性碱中毒,Flower RJ，The pharmacology of the glucocorticoids.Corticosteroids in the
9、21st Century.pp5-12,糖皮质激素-如何选择？,应考虑以下因素: 抗炎作用 起效和达峰时间 药物半衰期 医疗费用,甲基泼尼松龙 氢化可的松 泼尼松龙,2008 GINA 支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185,指南推荐使用的全身性糖皮质激素,糖皮质激素的作用机制、治疗作用 全身性糖皮质激素的分类 临床应用,内容提要,应用指征： 中重度哮喘发作 轻度发作，经初始吸入速效2激动剂疗效欠佳者,全身糖皮质激素的应用指征,支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185,掌握指征 合适剂量及疗程,全身糖皮质激素的应用原则,
10、六字原则：适时 足量 短程,9个中心参与的随机、开放、平行对照的临床研究 127例急性中重度急性发作哮喘患者 两组： 观察指标： 肺功能（PEFR ）、哮喘症状和体征的改善 不良事件发生率,甲强龙/美卓乐序贯治疗 急性中重度哮喘的临床研究,程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性中、重度哮喘的多中心临床研究. 中国新药临床杂志2002;21(2):85-88,甲强龙/美卓乐可显著缓解 患者急性发作症状,喘息 咳嗽 痰量 哮鸣音 * : P 0.05 ：P 0.01,治疗前后症状评分迅速下降,喘息分数 正常 + + + + + + + + + +,总有效率：96,甲强龙/美卓乐显著改善喘息,
11、高剂量 低剂量,*,*,*,*,*,*,* 高、低剂量组治疗前后PEFR评分 P 0.01,总有效率：96,PEFR在用药第2天即有显著增高，并在整个治疗期继续改善 高、低剂量组间无显著差异,甲强龙/美卓乐显著改善肺功能,喘息改善率（治疗后数值治疗前数值）/治疗前数值,不同剂量组对喘息的改善率无差异,高剂量；低剂量,喘乐宁,同时合并平喘药物的用量分析,氨茶碱,沙丁胺醇日用量减少40.4%.,不良事件发生率为2.4 高、低剂量两组之间无显著性差异,疗效 哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善 安全性 不良事件发生率为2.4% 经济性 急诊留观和住院时间减少 总医疗费用降低,该项序贯治疗方案研究
12、总结,是一种疗效显著的治疗方案 起效迅速 显著的改善发作症状和肺功能，减少平喘药物的用量 减少住院时间，降低总医疗费用 具有良好的安全性,甲强龙/美卓乐序贯治疗 中重度哮喘急性发作,2008GINA推荐： 社区治疗：吸入快速2激动剂等处理无效的患者： 应予口服强的松龙0.5-1.0mg/kg/24小时或相当剂量的其它糖皮质激素。 急诊治疗：60-80mg甲泼尼龙单次，或300-400mg氢化可的松分次使用； 推荐疗程: (Evidence B) 儿童：3-5天的疗程是合适的 成人：7天的疗程,全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的指南推荐,Global Initiative for Asthma
13、. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的指南推荐,2008中国支气管哮喘防治指南推荐 泼尼松龙3050 mg或等效的其他激素，每日单次给药。严重的急性发作或口服激素不能耐受时，可采用静脉注射或滴注，如甲泼尼松龙80160mg，或氢化可的松400 1000 mg分次给药。,轻度哮喘 美卓乐（甲基泼尼松龙 下同）片剂8-16mg/天 5-7天 中重度哮喘 甲强龙静脉使用40-80mgBid 2天 症状改善后改口服美卓乐 8mg Bid 57天 危重哮喘 甲强龙静脉使用80160mg /天，使用23天 症状改善后减量，改口服美卓乐治疗：16-24mg/天 7-10天,甲强龙/美卓乐治疗哮喘急性加重的推荐剂量,指南指出 全身性糖皮质激素在治疗哮喘急性发作 特别是中重度发作中具有重要地位,谢谢!,
