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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果氟化物影响人体健康机制的研究进展【摘要】 在氟化 工业 快速 发展 的同时，氟化物不仅对环境造成污染，还对人类的遗传、免疫、生殖、骨骼、心脏、甲状腺、牙、呼吸、认知功能、神经等系统产生 影响 ，并且其致癌作用、细胞凋亡作用越来越突出，本文对其影响机制进行综述。 【关键词】 氟化物；健康；影响；机制 【Abstract】 By the high development of the industry of fluoride, it not only polluti
2、ng the environment but also affect the heredity, immune system, procreation, bones and skeleton, heart, thyroid gland, teeth, breathe, recognition and nerve of human bEings. And its effect on causing cancer and killing cell became more and more striking. This paper will give a comprehensive comment
3、on the toxicity of fluoride, its influence on humanbEIngs health and its mechanism in recent years. 【Key words】 fluoride； health； effect；mechanism 世界上50多个国家都有地方性氟病，其中我国地方性氟病分布于1300多个县，被暴露在高浓度氟环境中的人口约亿人，被称为世界上最大的地方性氟中毒多发地带。Burgstahlert1认为氟化物具有即在低剂量时对机体任一系统有刺激作用Hormesis效应。氟是一种原生质毒物，易透过各种组织的细胞壁与原生质结合，具
4、有破坏原生质的作用。过量的氟是一种全身性毒物，可累及机体各组织器官，不仅表现在对骨骼和牙齿的损害，对非骨骼组织也有广泛的毒性作用。 1 遗传毒性 氟化物可以直接与遗传物质DNA作用，引起DNA损伤。氟属于一种电负性极强化学性活泼的强氧化剂，氟与尿嘧啶及酰胺之间有很强的亲和力，能以氢键方式结合，强的NHF 引起A-T碱基氢键断裂，造成DNA、RNA 结构改变，干扰它们的合成，增加DNA 复制过程中碱基配对的错误频率2。采用氟离子与DNA的直接结合实验，在无细胞体系中，将NaF在L浓度范围内与/L小牛胸腺DNA及/L DNA混合后，结果发现与不同浓度NaF结合的DNA紫外吸收光谱均发生明显变化。小
5、牛胸腺DNA及DNA的特征吸收波长分别位移5nm及18nm，并伴有明显吸收强度的降低。当F-浓度为L时，小牛胸腺DNA在202nm处吸收峰已基本消失，而DNA的吸收峰形发生显著性变化。表明F-与小牛胸腺DNA及DNA均发生了以共价键为主要键型的直接结合作用，说明氟在高浓度下能直接损伤DNA。 对免疫系统的影响 氟对人体的健康效应具有两面性，小剂量、短时间 应用 可增强机体细胞免疫和体液免疫功能，而大剂量、长时间染毒时，细胞免疫和体液免疫则明显抑制。氟中毒时细胞因子如IL-2、IL-6活性显著减低。氟化物影响机体免疫系统的方式是多样的，它通过抑制细胞蛋白质合成及DNA合成，诱发细胞DNA和染色体
6、损伤，影响细胞内多种酶活性等，进而抑制免疫细胞的生成及其增殖、分化，使免疫细胞的代谢发生障碍，免疫活性降低，最终使机体的免疫功能下降。胸腺是机体的免疫中枢器官，担负着T淋巴细胞的发育、成熟和分化作用，与机体免疫功能密切相关。脾是动物的外周免疫器官，是T、B淋巴细胞定居和对抗原刺激进行免疫应答的场所。氟化钠腹腔注射小鼠的胸腺及脾脏的重量变化情况，发现在连续染毒7天，即可发现小鼠胸腺及脾脏的重量减轻，脏器系数明显减少。用14C-亮氨酸检测染氟家兔淋巴细胞蛋白质对其摄取能力，结果摄取减少，提示NaF降低机体免疫力的作用主要是通过减少淋巴细胞数目和抑制淋巴细胞形成抗体来实现的3。 研究 的结果表明4：
7、氟化钠对培养人淋巴细胞膜IL-2R的表达具有一定的抑制作用，原因可能是氟染毒培养的淋巴细胞IL-2R产生并在膜上表达的含量减少；氟染毒培养的淋巴细胞膜上表达的IL-2R结构发生改变；氟染毒培养的淋巴细胞膜IL-2R与IL-2结合受到抑制。 结果显示5，氟中毒患者外周血单个核细胞表面D11a、 CD11b、CD18显著低于正常对照组。体外实验中，用氟化钠处理正常人单个核细胞后检测也发现3种分子表达均降低。说明高氟或氟中毒可使单个核细胞表面LFA-1和Mac-1表达量减少，这可能影响淋巴细胞与血管内皮细胞的粘附，从而影响免疫反应的发生。高氟使单个核细胞表面LFA-1和Mac-1表达减少，其机制可能
8、是由于高氟抑制了淋巴细胞中DNA或RNA转录合成蛋白质的某一环节，从而遏制了粘附分子的生成。 对生殖作用的影响 氟可作用于细胞膜，导致睾丸间质细胞和支持细胞受损，使睾酮分泌减少，生精细胞缺乏分化和不能成熟，精子数量减少，活力降低，出现各种畸形。氟可抑制多种酶的活性，导致生殖细胞物质和能量代谢异常，睾酮合成障碍。氟也可作用于垂体LH细胞，进而使垂体-性腺轴功能改变。生殖系统的这些变化会导致生育能力下降，甚至不育。氟还可作用于生殖细胞的遗传物质，引起染色体畸变和基因突变。主要机制是氟致脂质过氧化作用增强其毒作用。使用高剂量氟化物接触组，测量尿氟化物水平、精液参数、血液生殖激素(LH、FSH、雌二醇
9、、催乳素、抑制素B、游离和总睾酮)。结果与接触低剂量氟化物接触组对比，高剂量氟化物接触组的FSH显著升高、抑制素B、游离睾酮和催乳激素降低，FSH对抑制素B的敏感性降低，其氟化物慢性暴露指数与血清抑制素浓度具有显著性的部分相关性。研究说明32mgd氟化物能诱导亚临床生殖作用，机制是氟化物诱导的睾丸滋养细胞和性腺肥大作用6。 氟对更年期妇女绝经年龄的影响呈现双峰趋势，对妇女的生殖内分泌功能的作用为双重的剂量反应效应。与对照组(水氟浓度1 mgL)相比，高氟组妇女绝经年龄延迟，痛经曾患率低。其中低度高氟组(水氟浓度1mgL)绝经概率变化速率快于对照组。随着在高氟区居住年限的延长，妇女绝经年龄后移更
10、为明显7。 对骨骼生长发育的影响 氟化物一方面通过对成骨细胞有丝分裂的作用而促进成骨，另一方面表现与钙和磷酸盐组成羟基磷灰石的强大亲和力在骨内沉积而促进骨形成，氟化物不仅使骨体积增加，而且使骨密度增高，可以引起骨质增生、骨皮质增厚。胶原是骨的主要组成成分之一，有机质占骨干重成分的6570，而有机质的90是胶原蛋白。过量氟引起的骨病变复杂多样，其中成骨活跃突出。以往的羟脯氨酸含量测定表明，氟中毒可导致骨中胶原蛋白含量下降。在给氟个月时，骨中I型胶原mRNA信号明显增强，但在持续给氟1个月及2个月后，I型胶原mRNA信号明显减弱，表明氟对I型胶原转录有抑制作用8。像氟化物等微量元素对肾衰患者的骨质
11、有影响。这些微量元素通过不同的活动模式影响不同类型的肾性骨病，氟化物干扰骨矿化，增加类骨质含量，在骨软化和混合型骨病中表现尤为明显，另外，氟化物通过与铝的相互作用加剧骨软化9。 致癌作用 氟为可能致癌的化学物，氟中毒患者姊妹染色单体交换试验(SCE)、微核形成明显高于正常人。在鼠、果蝇、细菌离体细胞培养及活体实验中，表明氟有致癌作用，流行病学调查也表明环境氟与人类肿瘤发生率和死亡率相关。虽 目前 尚不能肯定氟化物与肿瘤的关系，但不能忽视过度摄氟与肿瘤，特别是骨肉瘤之间的可能联系。 对细胞凋亡的影响 大量研究显示10,11，氟化物可以诱导细胞凋亡，其主要通过G-蛋白、自由基发挥作用，但氟化物诱导
12、细胞凋亡的信号转导通路，目前还不十分明了。氟中毒时体内自由基含量明显增高。自由基可直接改变细胞内环境的稳定，使细胞内Ca2+浓度增高、能量缺失、谷胱甘肽被氧化及还原型辅酶、蛋白巯基和脂质的氧化。研究发现氟化物对机体淋巴细胞转化功能具有明显的抑制作用，其原因主要有：(1)通过抑制淋巴细胞的蛋白质和核酸等生物大分子合成酶的活性，减少生物大分子合成；(2)作用于淋巴细胞的线粒体，引起结构和功能改变，细胞能量代谢受阻；(3)通过影响免疫分子的活性间接改变淋巴细胞功能12。 对心脏的影响 方剑平等13发现，氟作业者心电图异常者检出率较高，与对照组比较差异有显著性，心律不齐、不完全束支传导阻滞、左心室肥厚
13、、左室高电压、肢导低电压之间有交叉，所以统计结果其构成比较高，认为心电图异常可作为氟病诊断的 参考 指标。氟作业者血压随工龄的增长有下降的趋势，一方面是由于氟化物对心脏的毒作用(如传导阻滞)，影响心脏的泵血功能，使血压降低；另一方面血钙、血镁下降引起血管紧张度降低，血管平滑肌舒张，血压下降。谢丽莉等14对l10名氟作业工人和对照组进行尿氟、血压、心电图检查，并测定作业环境氟浓度,结果氟作业工人舒张压均值降低，心电图异常率显著高于对照组，主要改变是窦性心动过缓、ST-T异常、心肌缺血。氟接触对作业工人心血管功能会产生一定的影响。 对甲状腺的 影响 电镜观察仅在孕期接触氟的小鼠(P1组)甲状腺在形
14、态上表现出增生性改变，而在经较长时同接触氟后且孕期继续受氟影响的小鼠(P2组)甲状腺部分腺体出现了退行性改变。实验还显示：血T4浓度在P1组显著高于对照组(P 对牙的影响 侯铁舟等16报道，氟化物可能通过抑制CyclinD1 和PCNA的正常表达而抑制牙胚细胞的增殖分化，进而影响随后的基质合成分泌，引起牙胚发育矿化缺陷，空气氟污染和饮用含氟量高的茶水是人群氟斑牙高发的原因。氟化物还能抑制体外培养的人牙胚内釉上皮细胞中Smad 1、5表达,提示氟可能通过抑制Smad 1、5分子干扰上皮和间充质之间骨形成蛋白(BMP)正常的信号转导，进而使釉质的分化发育受到影响，可能是氟斑牙发生的细胞内机制之一1
15、7。 10 对呼吸系统的影响 氟化氢对上呼吸道黏膜及皮肤有强烈的刺激及腐蚀作用，吸入高浓度氟化氢可引起支气管炎、肺炎，影响糖代谢使细胞和组织能量供应不足。在一次中毒死亡事故中，死者直接接触高浓度氟化氢液体和气体，通过呼吸道及皮肤进入体内，发生急性肺水肿、呼吸窘迫、呼吸衰竭致死18。吸入氟化物可以引起急性呼吸衰竭，而细胞毒性可能主要作用于肺泡巨噬细胞10。 11 对认知功能的影响 对高氟区氟中毒患者和非高氟区正常健康人分别进行神经心理测验，了解其认知功能，同时进行血液氧化应激指标测定。分别采用硫代比妥酸反应法测定血清脂质过氧化物含量，Ellman法测定全血还原型谷胱甘肽，亚硝酸盐法测定红细胞超氧化物歧化酶(SOD)，二硫双基苯甲酸法测定全血谷胱甘肽过氧化物酶，通过测定血清中亚硝酸根和硝酸根离子来推断NO的含量。结
